Prevalence onemocnění z nedostatku enzymu adenosindeaminázy (ADA) u dospělých pacientů s plicní alveolární proteinózou

PAP (Pulmonary alveolar proteinosis) je vzácné onemocnění s frekvencí 0,36 na milion. V důsledku intenzivní akumulace povrchově aktivních složek v plicích vede k dechové tísni na různých úrovních. PAP byla často sledována u pacientů s nedostatkem enzymů ADA. Primární imunodeficitní onemocnění je skupina onemocnění, která jsou doprovázena chronickými a/nebo recidivujícími bakteriálními, plísňovými, protozoálními a virovými infekcemi, které se vyvíjejí v důsledku primární nebo vrozené imunodeficience. Incidence klesající ve společnosti se pohybuje od 1/10 000 do 1/100 000. Kombinované imunodeficience tvoří 15–29 % primárních imunodeficiencí. Těžké kombinované imunodeficience (SCID) jsou heterogenní skupinou onemocnění způsobených dědičnými chybami v genech zapojených do vývoje a/nebo funkce T, B a někdy i NK buněk, které způsobují závažnou dysfunkci imunitního systému. Incidence se ve Spojených státech odhaduje na 1/100 000 živě narozených dětí. Přestože u nás není znám přesný výskyt příbuzenské plemenitby, kde je příbuzenské křížení běžné, očekává se, že častější budou zejména ti, kteří vykazují autozomálně recesivní přechod. Rozpoznání těchto poruch klinickými lékaři je důležité pro snížení dlouhodobých komplikací způsobených recidivujícími infekcemi a pro prevenci úmrtnosti vhodnou léčbou. Četnost SCIDY u nás není známa. Na rozdíl od Evropy a Ameriky jsou SCID typy, které jsou u nás autozomálně recesivní, považovány za nejčastější formu z důvodu vysoké míry inbreedingu. Poměr získaný porovnáním počtu živých dětí narozených za rok v Konyi s počtem případů SCID diagnostikovaných ve stejném roce na Klinice dětské imunologie Lékařské fakulty Meramské univerzity v Selcuku, jediném centru primární diagnostiky imunodeficience v ČR. regionu, je 1/10 000. Tato předběžná studie ukazuje, že u nás je toto onemocnění mnohem častější než v Evropě a Americe. K dnešnímu dni bylo identifikováno více než 20 genetických defektů, které způsobují SCID. Všechny známé genetické vady narušují vývoj buněk imunitního systému a způsobují kombinovanou imunodeficienci. Jeden z nich, defekt ADA, je také metabolické onemocnění, kvůli kterému je nedostatek enzymů. ADA katalyzuje deaminaci purinových nukleosidů adenosinu (Ado) a 2'-deoxyadenosinu (dAdo), které vznikají při degradaci a transformaci RNA a DNA. ADA je čistící enzym: detoxikuje puriny. Při nedostatku ADA je 2'-deoxyadenosin (dAdo) fosforylován a přeměněn na deoxyadenosintrifosfát (dATP). Akumulace DATP narušuje opravu a replikaci DNA. Při deficitu ADA se vysoké procento dATP hromadí, zejména v erytrocytech a lymfocytech. Zvýšená hladina adenosinu narušuje stěnu lymfocytu. Inhibuje vývoj lymfocytů v brzlíku. Dochází k jakési intoxikaci lymfocyty. Vede k těžké formě lymfopenie. Přibližně 10–20 % SCID je diagnostikováno jako nedostatek enzymu ADA. Vykazuje autozomálně recesivní přechod. Váš gen je 20. je lokalizován na dlouhém raménku chromozomu.

Klinicky existují typy s časným a pozdním nástupem:

Klasický nedostatek ADA s časným nástupem: Přestože je při narození normální, pacienti mají infekce pozorované od prvních měsíců života, které vedou k úmrtí, pokud se neléčí. Kromě tabulky AKI byly u těchto pacientů také hlášeny neurovývojové poruchy, senzorineurální ztráta sluchu a/nebo kosterní abnormality. Přestože transplantace krvetvorných buněk, enzymatická substituční terapie a genová terapie jsou léčebnými přístupy, které poskytují vyléčení, včasná diagnóza určuje prognózu.

Deficit ADA s pozdním nástupem: Pacienti mohou mít ve vyšším věku, dokonce i v dospělosti, opakované infekce, bronchiektázie, autoimunitu, infekce lidským papilomavirem (HPV). Lymfopenie je neměnný nález. Mohou být pozorovány vysoké IgE a eozinofilie. V těchto případech reziduální enzymová aktivita způsobená typem mutace způsobuje pozdní nástup. Tento fenotyp představuje 10–15 % všech případů deficitu ADA.

Pacienti s pozdním nástupem deficitu enzymu ADA se objevují ve formě kazuistik. ve studii, ve které byly údaje dvou pacientů sdíleny v Curychu v roce 1997, měl jeden pacient v anamnéze recidivující otitis a plicní infekci, bronchiektázie, lymfopenii a elevaci imunoglobulinu E. Druhý pacient, jeho bratranec ADA, byl diagnostikován náhodou při vyšetření kostní dřeně kvůli nedostatku enzymu. V anamnéze měl opakující se angíny.

Ve studii provedené Hacettepe University zveřejněné v roce 2018. Byla vyhodnocena data 13 pacientů s deficitem enzymu ADA a bylo stanoveno, že 3 pacienti s pozdní/opožděnou diagnózou měli deficit enzymu ADA. U pacienta s pozdní diagnózou deficitu enzymu ADA byla zjištěna recidivující pneumonie, bronchiektázie a elevace imunoglobulinu E.

Ve studii, ve které byla sdílena data pacienta s pozdním nástupem deficitu enzymu ADA publikovaná v Konya z naší země v roce 2010, bylo pozorováno, že pacient měl v anamnéze resekci levého dolního laloku v důsledku bronchiektázie, lymfopenie a zvýšení imunoglobulinu E.

Diagnóza: Nedostatek enzymu ADA je součástí těžkých kombinovaných imunodeficiencí a je pozorován u lymfopenie a infekcí. Diagnóza se stanoví měřením aktivity enzymu ADA v erytrocytech nebo lymfocytech u pacientů s podezřením na klinické a laboratorní příznaky (jako je lymfopenie, bronchiektázie). Mutační analýzou se prokáže defekt genu. Pro včasnou diagnostiku se však používá test excision circles receptoru T-buněk (TREC). Protože je však TREC test shledán normálním při narození u pacientů s pozdním nástupem onemocnění, screening, který vede pacienty k časné diagnóze, lze dosáhnout pouze měřením metabolitů ADA.

U pozdního nástupu nedostatku ADA je obtížné diagnostikovat. Nízká informovanost o nemoci a jejích příznacích obvykle vede k tomu, že tyto případy nejsou diagnostikovány, nejsou schopny dosáhnout účinné léčby, dochází k trvalému poškození orgánů a ztrátě pacienta. Z tohoto důvodu je diagnostika pacientů velmi důležitá z hlediska kvality života a také životně důležitá.

Důvod Nedostatky enzymů ADA představují přibližně 15 % závažných kombinovaných imunodeficiencí. U 15–20 % pacientů s deficitem enzymu ADA je deficit enzymu ADA pozorován s pozdní diagnózou. Vzhledem k neschopnosti těchto pacientů stanovit diagnózu je také jejich léčba nedostatečná. Tato studie si poprvé u nás klade za cíl stanovit diagnózu a získat předběžná data o prevalenci onemocnění ADA sledováním metabolitů ADA u skupiny dospělých pacientů s diagnózou PAP.