Allopurinol a trimetazidin jako prevence akutního poškození ledvin u pacientů s PCI

I. Úvod Akutní poškození ledvin spojené s kontrastem (CA-AKI) je častou komplikací výkonů s intravaskulárním kontrastem. Obecně je CA-AKI definován jako sérový kreatinin (Scr) ≥ 25 až 50 % nebo vzestup Scr kolem 0,3 až 0,5 mg/dl. Počáteční nárůst SCr je obvykle pozorován během 48 až 72 hodin po expozici kontrastu. Incidence CA-AKI se pohybuje od 3 % do 30 % v závislosti na typu podávané kontrastní látky, způsobu podání, intraarteriálních, intravenózních a základních komorbiditách. Podle skóre kontrastem indukované nefropatie (CIN) Mehran Risk Score patří mezi specifické faktory, které zvyšují riziko rozvoje CA-AKI hypotenze, použití intraaortální balónkové pumpy, chronické srdeční selhání, hladina sérového kreatininu > 1,5 mg/dl, věk > 75 let, anémie, diabetes mellitus, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace nižší než 60 ml/min a objem kontrastní látky . CA-AKI je spojena se zvýšenou délkou pobytu v nemocnici a nadměrnými náklady. Proto je prevence CA-AKI prospěšná pro minimalizaci nemocničních nákladů, úmrtnosti a morbidity.

Doposud je u CIN jednoznačně prospěšná dostatečná hydratace před a po koronarografii. Zkoušejí se však další opatření, jejichž cílem je snížit morbiditu a mortalitu. Existuje velké množství publikací, které se týkají příčin, rizikových faktorů, výsledků a možných terapeutických intervencí, jak se vyhnout konečnému výsledku úplného selhání ledvin vyžadujícího dialýzu. V průběhu desetiletí mnoho navrhovaných preventivních strategií a léčebných postupů nedokázalo poskytnout spolehlivý výsledek. Jedním z cílů antioxidantů zkoušených v prevenci CIN je snížit uvolňování volných kyslíkových radikálů, které CIN podporují.

Allopurinol, jako inhibitor xanthinoxidázy (XO), se široce používá k léčbě dny a hyperurikemie. Studie prokázaly přítomnost silného spojení mezi sérovou kyselinou močovou (SUA) a akutním poškozením ledvin (AKI). U člověka působí kyselina močová jako antioxidant v extracelulárním prostředí a jako prooxidant v intracelulárním prostředí. Po staletí je biologický význam kyseliny močové v tom, že krystalizuje a v močových cestách způsobuje ledvinové kameny. Vysoká SUA je spojována s hypertenzí, kardiovaskulárními chorobami, mrtvicí, diabetickou nefropatií a akutním poškozením ledvin (AKI). Navíc bylo prokázáno, že alopurinol snižuje pokles rychlosti glomerulární filtrace (GFR) po expozici kontrastním látkám inhibicí uvolňování volných kyslíkových radikálů, degradace adeninového nukleotidu a omezením vazodilatační reakce na intrarenální adenosin.

V souladu s tím byl alopurinol navržen jako slibné opatření pro prevenci akutního poškození ledvin po koronární angiografii prostřednictvím ochrany ledvin inhibicí aktivity XO a blokováním tvorby kyslíkových radikálů a produkce kyseliny močové. Studie však ukázaly protichůdné výsledky Trimetazidin je buněčné antiischemické léčivo, u kterého bylo prokázáno, že chrání před poškozením volnými radikály díky své antioxidační aktivitě prostřednictvím inhibice nadměrného uvolňování volných kyslíkových radikálů, posunu energetického metabolismu od oxidace mastných kyselin k oxidaci glukózy, zachování zásob adenosintrifosfátu, snížení intracelulární acidózy, omezení peroxidace membránových lipidů a inhibice infiltrace neutrofilů po ischemii-reperfuzi. Může tedy zmírnit renální ischemicko-reperfuzní poškození. Nedávná metaanalýza ukázala, že podávání trimetazidinu v některých studiích snižuje riziko CIN u pacientů podstupujících koronární angiografii (CAG) nebo perkutánní koronární intervenci (PCI). Je však třeba zmínit, že studie hodnotící trimetazidin u pacientů s vysokou odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) prezentovaly. Zhang .nalezen že trimetazidin snížil výskyt CIN u pacientů se středním a vysokým rizikem na základě Mehranova skóre, ale ne u pacientů s nízkým rizikem. V souladu s tím jsou nutné další RCT, aby se potvrdilo, zda je účinek prokazatelný u pacientů s normální funkcí ledvin.

Použití alopurinolu nebo trimetazidinu k prevenci CIN kromě adekvátní hydratace tedy nemá dostatečné důkazy, které by ospravedlnily doporučení pro nebo proti u pacientů s odlišnou stratifikací rizika a normální GFR. Navíc žádné studie dosud nehodnotily kombinovaný účinek použití obou látek v prevenci CA-AKI. V souladu s tím jsme se zaměřili na vyhodnocení kombinace trimetazidinu s alopurinolem oproti použití samotného trimetazidinu, abychom definovali nejúčinnější strategii, která by měla být implementována v klinickém prostředí u pacientů s různými rizikovými faktory II. Cíl Cílem této studie je porovnat samotný trimetazidin s trimetazidinem plus alopurinolem jako prevencí CA-AKI u pacientů podstupujících elektivní PCI.

III. Pacienti a metody Tato studie bude zahrnovat asi 126 pacientů podstupujících PCI na angiografické jednotce na oddělení Critical Care Medicine, Cairo University Hospitals. po získání etického souhlasu od etické komise.

Design studie Prospektivní, otevřená, randomizovaná kontrolovaná studie.

Pacienti budou rozděleni do dvou skupin ve srovnání s kontrolou následovně:

Skupina 1 (42 pacientů): Hydratace plus Trimetazidin 20 mg třikrát denně nebo 35 mg dvakrát denně bude pacientům podáváno před výkonem a 24 hodin po výkonu.

Skupina 2 (42 pacientů): Hydratace plus trimetazidin 20 mg dvakrát denně nebo 35 mg jednou denně bude pacientům podáván před výkonem a až 24 hodin po výkonu a alopurinol 300 mg jednou denně 5 hodin před výkonem a následující den postup .

Kontrola (42 pacientů): Pacientům bude podávána pouze hydratace. Hydratace Všichni pacienti dostanou hydrataci před a po PCI, čehož bude dosaženo intravenózním podáním normálního fyziologického roztoku rychlostí 1 ml/kg za hodinu (3 až 4 hodiny před výkonem a až 24 hodin po výkonu, maximálně 100 ml/hod.) Pacienti se systolickou dysfunkcí levé komory (LV) dostanou intravenózní hydrataci normálním fyziologickým roztokem rychlostí 0,5 ml/kg tělesné hmotnosti za hodinu (maximálně 50 ml/hod).

Sběr dat:

• Demografie pacientů, souběžná medikace a komorbidity
• Sérový kreatinin (SCr), dusík močoviny v krvi (BUN) a kyselina močová budou měřeny před PCI a 48 hodin po ní.
• Stratifikace rizika na základě Mehranova skóre a kalkulačky ACEF
• Komorová ejekční frakce
• Objem kontrastní látky během procedury
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) bude odhadnuta pomocí rovnic studie Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) a Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
• Funkce ledvin bude klasifikována podle stádií stanovených US National Kidney Foundation a definována hodnotou eGFR jako normální funkce ledvin: GFR ≥ 90 ml/min a žádná proteinurie, mírné poškození ledvin: GFR 60-89 ml/min s důkaz poškození ledvin.
• CIN bude definováno 25% zvýšením SCr nebo koncentrací > 0,5 mg/dl, 48 hodin po zákroku.

Odhad velikosti vzorku:

Na základě studie Bodagha (2019) očekávejte střední velikost účinku 0,3 pro vysokou a nízkou dávku alopurinolu oproti placebu v prevenci nefropatie. Pro požadovanou mocninu 0,80 a chybu alfa 0,05 bude potřeba minimální velikost vzorku 42 subjektů na skupinu (celkem 126 subjektů). Velikost vzorku byla odhadnuta pomocí softwaru G*Power© (Institutfür Experimentelle Psychologie, Heinrich Heine Universität, Düsseldorf, Německo) verze 3.1.9.2

Statistická analýza Spojité proměnné budou popsány jako průměr ± standardní odchylka (SD) a budou porovnány mezi 3 skupinami pomocí 2-way Anova. Kategoriální proměnné budou vyjádřeny jako četnosti a procenta a budou porovnány mezi uvedenými skupinami pomocí Chí-kvadrát testu. Hodnota p <0,05 bude považována za významnou úroveň.