The Phoenix Trial: Fáze II studie cemiplimabu pro neoperativní léčbu lokalizované dMMR rakoviny tlustého střeva

Kritéria pro zařazení:

Účastníci mohou být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

• Věk ≥18 let
• Histologické potvrzení adenokarcinomu tlustého střeva, jak bylo stanoveno centrálním patologickým přehledem (dolní okraj tlustého střeva definovaný jako >10 cm od análního okraje).

• Rakovina tlustého střeva s nedostatkem opravy chybného párování (dMMR) nebo vysoká nestabilita mikrosatelitů (MSI-H), jak je stanoveno jednou ze tří metod:

  • Imunohistochemicky stanovená dMMR úplnou ztrátou jádra nádoru MLH1, PMS2, MSH2 nebo MSH6
  • MSI stanovená pomocí PCR na >30 % testovaných mikrosatelitů
  • MSI-H určený příští generací na základě nestability na více mikrosatelitech, jak je určeno specifickým sekvenčním panelem nové generace
• Lokalizovaný karcinom tlustého střeva s (1) radiologickým stagingem T3 nebo T4 nebo pozitivními lymfatickými uzlinami (stadium II nebo III) NEBO (2) lokálně recidivující s luminální složkou NEBO (3) stadium I s chirurgickou mortalitou definovanou jako >5 % podle American College of Surgeons (ACS) Národní program zlepšování kvality chirurgie
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Primární nádor, který je považován za dostupný endoskopickou intervencí a ochotou podstoupit opakovaná endoskopická vyšetření
• Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění pomocí zobrazení průřezu podle kritérií RECIST v1.1

• Laboratorní hodnoty (získané do 7 dnů před registrací) splňující následující kritéria:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1000/mm
  • Počet krevních destiček >80 000/mm3
  • Hemoglobin > 8 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) [pro pacienty s Gilbertsovou chorobou je kritériem přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN]
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) > 3 x ULN
  • Kreatinin <2,0 mg/dl
• Negativní těhotenský test v moči nebo séru provedený ≤ 7 dní před registrací (pouze ženy ve fertilním věku). POZNÁMKA: Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

• Účinky cemiplimabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po poslední dávce cemiplimabu. (Viz Zásady hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny pacientky mezi začátkem menstruace (již ve věku 8 let) a 55 lety, pokud se u pacientky nevyskytuje relevantní vylučovací faktor, kterým může být jeden z následujících:

  • Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům).
  • Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.
  • Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, kteří podstoupili radiační terapii celé pánve).
  • Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.
• Schválené metody antikoncepce jsou podrobně uvedeny v příloze 4.
• Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání cemiplimabu.
• Ochota vrátit se do přijímací instituce pro další sledování.
• Ochota poskytnout povinné krevní vzorky pro korelativní výzkum
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Ochota a schopnost dodržovat pokyny a požadavky klinického hodnocení. Jednotlivci, kteří na základě rozumného lékařského úsudku nejsou schopni porozumět a ocenit povahu a důsledky účasti v této studii, nebudou způsobilí k účasti.

Kritéria vyloučení:

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

• Neschopnost zotavit se z akutních, reverzibilních účinků předchozí léčby bez ohledu na interval od poslední léčby. VÝJIMKA: Periferní (smyslová) neuropatie nebo alopecie 1. nebo 2. stupně

• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro vstup do této studie nebo významně narušovala řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů; podmínky, mimo jiné:

  • symptomatické městnavé srdeční selhání
  • nestabilní angina pectoris
  • srdeční arytmie
  • probíhající nebo aktivní infekce
  • psychiatrické onemocnění/sociální situace
  • klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilé malignity nebo jiného onemocnění, které vyžaduje nepřetržitou oxygenoterapii
  • jakékoli další podmínky, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Imunokompromitovaní pacienti a pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní a v současné době dostávají antiretrovirovou léčbu bez nedetekovatelné virové zátěže. POZNÁMKA: Do této studie jsou způsobilí pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní, ale bez klinických důkazů o imunokompromitovaném stavu.
• Přijímání jakéhokoli jiného zkoumaného činidla, chemoterapie nebo jiné cílené terapie, která by byla považována za léčbu rakoviny tlustého střeva.

• Vzhledem k tomu, že tato studie zahrnuje zkoumanou látku, jejíž genotoxický, mutagenní a teratogenní účinek na vyvíjející se plod a novorozence není znám, nejsou způsobilí k účasti v této studii:

  • Těhotné osoby
  • Ošetřující osoby
  • Osoby, které kojí
  • Osoby ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci
  • Osoby, které očekávají početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.

• Jakákoli z následujících předchozích terapií, pokud je to vhodné:

  • Chirurgický zákrok ≤ 3 týdny před studijní léčbou
  • Chemoterapie ≤ 2 týdny před studijní léčbou
  • Radiační terapie ≤ 2 týdny před studijní léčbou
• Pacienti, kteří byli předtím léčeni látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137) pro rakovinu tlustého střeva
• Pacienti s předchozím nebo souběžným zhoubným nádorem, jehož přirozená anamnéza nebo léčba mohou ovlivňovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu
• Pacient má známá metastatická místa onemocnění. Poznámka: lokoregionální lymfatické uzliny nebo nádorová ložiska nejsou považovány za metastatické onemocnění. Rovněž je povoleno lokálně recidivující onemocnění.
• Pacient má aktivní autoimunitní onemocnění, které si v posledním roce vyžádalo systémovou léčbu (tj. pomocí chorob modifikujících látek, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Pacient má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu