Die Phoenix-Studie: Phase-II-Studie mit Cemiplimab zur nichtoperativen Behandlung von lokalisiertem dMMR-Dickdarmkrebs

Einschlusskriterien:

Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

• Alter ≥18 Jahre
• Histologische Bestätigung eines Adenokarzinoms des Dickdarms, bestimmt durch zentrale Pathologieprüfung (unterer Dickdarmrand definiert als >10 cm vom Analrand entfernt).

• Dickdarmkrebs mit fehlender Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H), bestimmt durch eine von drei Methoden:

  • Immunhistochemie-bestimmte dMMR durch vollständigen Tumorkernverlust von MLH1, PMS2, MSH2 oder MSH6
  • PCR-bestimmter MSI bei >30 % der getesteten Mikrosatelliten
  • Von der nächsten Generation bestimmtes MSI-H basierend auf der Instabilität mehrerer Mikrosatelliten, wie durch das spezifische Sequenzierungspanel der nächsten Generation bestimmt
• Lokalisierter Dickdarmkrebs mit (1) radiologischem Stadium von T3 oder T4 oder Lymphknoten positiv (Stadium II oder III) ODER (2) lokal rezidivierend mit luminaler Komponente ODER (3) Stadium I mit einer chirurgischen Mortalität, die vom American College als >5 % definiert wurde of Surgeons (ACS) National Surgery Quality Improvement Program
• Sie haben einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
• Primärtumor, der durch endoskopische Eingriffe als zugänglich erachtet wird und Bereitschaft zu wiederholten endoskopischen Untersuchungen
• Messbare oder nicht messbare Krankheit durch Querschnittsbildgebung gemäß RECIST v1.1-Kriterien

• Laborwerte (innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung ermittelt), die die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/mme
  • Thrombozytenzahl >80.000/mm3
  • Hämoglobin >8 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) [für Patienten mit Gilbert-Krankheit ist das Kriterium direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN]
  • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) > 3 x ULN
  • Kreatinin <2,0 mg/dl
• Negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest, durchgeführt ≤7 Tage vor der Registrierung (nur Frauen im gebärfähigen Alter). HINWEIS: Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.

• Die Auswirkungen von Cemiplimab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme sowie 4 Monate nach der letzten Cemiplimab-Dosis einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. (Siehe Richtlinie zur Schwangerschaftsbeurteilung MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dazu gehören alle weiblichen Patienten zwischen dem Einsetzen der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, bei der Patientin liegt ein anwendbarer Ausschlussfaktor vor, der einer der folgenden sein kann:

  • Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
  • Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
  • Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben).
  • Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.
• Zugelassene Verhütungsmethoden sind in Anhang 4 aufgeführt.
• Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Cemiplimab-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Bereitschaft, zur Nachuntersuchung zur einschreibenden Einrichtung zurückzukehren.
• Bereitschaft zur Bereitstellung obligatorischer Blutproben für korrelative Forschung
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Bereit und in der Lage, die Anweisungen und Anforderungen klinischer Studien einzuhalten. Personen, denen es an der Fähigkeit mangelt, auf der Grundlage eines vernünftigen medizinischen Urteils die Natur und die Folgen der Teilnahme an dieser Studie zu verstehen und einzuschätzen, sind von der Teilnahme ausgeschlossen.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

• Keine Erholung von akuten, reversiblen Wirkungen einer vorherigen Therapie, unabhängig vom Intervall seit der letzten Behandlung. AUSNAHME: Periphere (sensorische) Neuropathie oder Alopezie Grad 1 oder 2

• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfers den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Beurteilung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden; Bedingungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • symptomatische Herzinsuffizienz
  • instabile Angina pectoris
  • Herzrythmusstörung
  • anhaltende oder aktive Infektion
  • psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen
  • Dyspnoe in Ruhe aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen bösartigen Erkrankung oder einer anderen Erkrankung, die eine kontinuierliche Sauerstofftherapie erfordert
  • alle anderen Bedingungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Immungeschwächte Patienten und Patienten, die bekanntermaßen HIV-positiv sind und derzeit eine antiretrovirale Therapie ohne nicht nachweisbare Viruslast erhalten. HINWEIS: Patienten, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind, aber keine klinischen Anzeichen einer Immunschwäche aufweisen, sind für diese Studie geeignet.
• Erhalt eines anderen Prüfpräparats, einer Chemotherapie oder einer anderen gezielten Therapie, die zur Behandlung von Darmkrebs in Frage kommt.

• Da es sich bei dieser Studie um einen Prüfwirkstoff handelt, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkung auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt ist, sind folgende Personen von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

  • Schwangere Personen
  • Pflegekräfte
  • Personen, die stillen
  • Personen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, angemessene Verhütungsmittel anzuwenden
  • Personen, die innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Probebehandlung, schwanger werden oder Kinder zeugen möchten.

• Eine der folgenden vorherigen Therapien, falls zutreffend:

  • Operation ≤3 Wochen vor der Studienbehandlung
  • Chemotherapie ≤2 Wochen vor der Studienbehandlung
  • Strahlentherapie ≤2 Wochen vor der Studienbehandlung
• Patienten, die zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten haben, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX). 40, CD137) bei Darmkrebs
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen
• Der Patient hat bekannte metastasierende Krankheitsherde. Hinweis: Lokoregionäre Lymphknoten oder Tumorablagerungen gelten nicht als metastasierende Erkrankung. Auch lokal wiederkehrende Erkrankungen sind zulässig.
• Der Patient leidet an einer aktiven Autoimmunerkrankung, die im vergangenen Jahr eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.
• Der Patient hat in der Vorgeschichte eine (nichtinfektiöse) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder er leidet an einer aktuellen Pneumonitis