Neoadjuvantní cadonilimab v kombinaci s anlotinibem u lokálně pokročilého resekovatelného spinocelulárního karcinomu jícnu

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas a porozumět požadavkům této studie a také harmonogramu hodnocení a souhlasit s nimi.
2. Být v den podpisu ICF alespoň 18 let.
3. Histopatologicky potvrzený spinocelulární karcinom jícnu: klinické stadium je T1-2N1-3M0, T2 (průměr≥3 cm) N0M0 nebo T3-4aN0-3M0 (stadium II-IVA) a staging by měl vycházet z AJCC 8. vydání jícnu systém stagingu rakoviny.
4. Pacienti jsou požádáni, aby poskytli archivní vzorek nádorové tkáně (blok tkáně FFPE nebo přibližně 15 [≥6] čerstvě nařezaných neobarvených řezů FFPE) a zprávu o patologii tohoto základního vzorku. Pokud není k dispozici žádný archivní vzorek nebo vzorek není k dispozici, je na začátku požadován vzorek biopsie.
5. Před zařazením do studie jsou pacienti hodnoceni hrudním chirurgem odpovědným za operaci, aby se ověřilo, že splňují požadavky studie pro resekci R0 s radikálně kurativním záměrem.
6. Srdeční a plicní funkce jsou dobré a je potvrzena chirurgická resekce pro kurativní účely a v případě potřeby lze dokončit vyšetření kardiopulmonálních funkcí a respirační nebo kardiologické konzultace.
7. Měřitelné onemocnění podle hodnocení zkoušejícího podle RECIST verze 1.1.
8. Vhodné pro léčbu anlotinibem.
9. Stav výkonu ECOG ≤ 2 body.

10. ≤ 14 dní před zařazením naznačují následující hodnoty laboratorních testů během období screeningu, že má pacient dobrou orgánovou funkci:

    • Pacient neměl transfuzi krve ani neužíval podpůrnou léčbu růstovým faktorem ≤ 14 dnů před odběrem krve, když byly před zařazením testovány následující položky:

      • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l
      • Krevní destičky ≥ 75×109/L
      • Hemoglobin ≥ 90 g/l
    • Rychlost glomerulární filtrace (GFR) odhadovaná pomocí Kooperativní rovnice pro epidemiologii chronického onemocnění ledvin ≥45 ml/min/1,73 m2.
    • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) (celkový bilirubin musí být <3 × ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem).
    • AST a ALT ≤ 2,5 x ULN.
    • Pacienti, kteří nedostávají antikoagulační léčbu: Mezinárodní normalizovaný poměr nebo aktivovaný parciální protrombinový čas ≤ 1,5× ULN.
11. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci po dobu trvání studie a po dobu ≥ 120 dnů po poslední dávce cadonilimabu nebo anlotinibu, podle toho, co nastane později, a mít negativní výsledek těhotenského testu v moči nebo séru do ≤7 dní před zápisem.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba současného karcinomu jícnu, včetně chemoterapie nebo radioterapie.
2. Předchozí příjem protilátek nebo léků zacílených na dráhy imunitního kontrolního bodu, včetně, aniž by byl výčet omezující, anti-cytotoxický antigen-4 asociovaný s T-lymfocyty (anti-CTLA-4), anti-PD-1 a anti-PD-L1 terapeutické protilátky.
3. Pacienti s neskvamocelulárním karcinomem.
4. Přítomnost lokálně pokročilého, neresekovatelného onemocnění, bez ohledu na stadium onemocnění a přítomnost či nepřítomnost metastáz (stadium IV).

5. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění, které se může opakovat.

   Poznámka: Pacienti s následujícími stavy nemusí být vyloučeni a mohou přistoupit k dalšímu screeningu zápisu:

   • Dobře kontrolovaný diabetes I. typu
   • Hypotyreóza (pokud je léčena pouze hormonální substituční terapií)
   • Dobře kontrolovaná celiakie
   • Kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, alopecie)
   • Jakékoli jiné onemocnění, u kterého se neočekává, že se bude opakovat při absenci vnějšího spouštěče
6. Jakákoli aktivní malignita v období ≤ 2 roky před zařazením do studie, s výjimkou specifických rakovin studovaných v této studii a rakovin, které se lokálně recidivovaly po radikální terapii (např. resekovaný bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, cervikální nebo karcinom prsu in situ).

7. Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (prednison nebo ekvivalent > 10 mg/den) nebo jinými imunosupresivními léky během ≤ 14 dnů před zařazením.

   Poznámka: Pacienti se současným nebo předchozím užíváním některého z následujících steroidních režimů nemusí být vyloučeni:

   • Steroidy pro náhradu nadledvin (prednison nebo ekvivalent > 10 mg/den)
   • Lokální, oční, intraartikulární, intranazální nebo inhalační kortikosteroidy s velmi nízkou systémovou absorpcí
   • Krátkodobé (≤ 7 dní) profylaktické použití kortikosteroidů (např. alergie na kontrast) nebo k léčbě neautoimunitních onemocnění (např. hypersenzitivní reakce opožděného typu způsobené kontaktními alergeny)
8. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus ≤ 14 dní před zařazením do studie nebo abnormální výsledky laboratorních testů draslíku, sodíku nebo korigovaného vápníku > 1. stupně (bez ohledu na standardní lékařskou péči) nebo hypoalbuminémie ≥ 3. stupně.
9. Má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění, neinfekční pneumonitidu nebo špatně kontrolovaná onemocnění, včetně plicní fibrózy, akutního onemocnění plic atd.
10. Závažná chronická nebo aktivní infekce vyžadující systémovou antibakteriální, protiplísňovou nebo antivirovou léčbu, včetně tuberkulózní infekce atd. Závažná infekce během 4 týdnů před zařazením, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžký zápal plic.
11. Známá anamnéza infekce virem HIV.

12. Pacienti s neléčenou chronickou hepatitidou B nebo nosiči HBV s DNA viru hepatitidy B (HBV) ≥ 500 IU/ml nebo pacienti s aktivním virem hepatitidy C (HCV) by měli být vyloučeni.

    Poznámka: Mohou být zařazeni pacienti s inaktivními nosiči povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), léčení a stabilní nosiči hepatitidy B (HBV DNA < 500 IU/ml) a vyléčení pacienti s hepatitidou C.

13. Jakýkoli větší chirurgický zákrok vyžadující celkovou anestezii ≤ 28 dní před zařazením.
14. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace orgánů.

15. Jakýkoli z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů:

    • Kardiogenní bolest na hrudi během 28 dnů před zařazením do studie, definovaná jako středně silná bolest s instrumentálním omezením aktivit každodenního života.
    • Symptomatická plicní embolie do 28 dnů před zařazením.
    • Jakákoli anamnéza akutního infarktu myokardu během 6 měsíců před zařazením.
    • Jakákoli anamnéza srdečního selhání v souladu s klasifikací New York Heart Association Class III nebo IV≤ 6 měsíců před zařazením.
    • Jakákoli komorová arytmická příhoda ≥ 2. stupně během 6 měsíců před zařazením (včetně).
    • Jakákoli cerebrovaskulární příhoda v anamnéze během 6 měsíců před zařazením.
    • Hypertenze, která zůstává nekontrolovaná standardní antihypertenzní medikací do 28 dnů před zařazením do studie.
    • Synkopa nebo záchvaty ≤ 28 dní před zařazením.
16. Anamnéza závažné alergické reakce na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
17. Během období studie podstoupil jakoukoli jinou chemoterapii, imunoterapii (např. interleukin, interferon, thymosin) nebo jakoukoli zkoumanou terapii.
18. Pacienti, kteří se nevrátili na výchozí nebo stabilní úrovně toxických vedlejších účinků (v důsledku předchozí antineoplastické terapie), pokud se AE nepovažuje za bezpečnostní riziko (např. alopecie, neuropatie a specifické laboratorní abnormality).
19. Obdrželi živou vakcínu ≤ 4 týdny před zařazením. Poznámka: Vakcíny proti sezónní chřipce jsou obvykle inaktivované, a proto jsou povoleny. Intranazální očkování je živá vakcína, proto není povoleno.
20. Má základní zdravotní stav (včetně laboratorních abnormalit) nebo zneužívání alkoholu/drog nebo závislost, které podle názoru zkoušejícího poškozují podávání studovaného léku nebo ovlivňují interpretaci toxicity nebo nežádoucích účinků léku, nebo podle úsudku zkoušejícího že adherence pacienta během studie není adekvátní, což by mohlo ovlivnit compliance.
21. Účast na jiné terapeutické klinické studii ve stejnou dobu.