Synergické účinky PD-1 protilátky a chemoterapie s následnou operací u limitně metastazujícího G/GEJ adenokarcinomu (ROSETTE)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥18 a ≤75 let.
2. Patologicky potvrzený adenokarcinom žaludku nebo adenokarcinom jícnové junkce (omezený na typy Siewert II a III), se známým stavem exprese PD-L1.
3. HER2-negativní rakovina žaludku.
4. Rakovina žaludku intaktní (pMMR) nebo mikrosatelitně stabilní (MSS) funkce opravy nesouladu.

5. Zkoušejícím hodnocená resekabilita primárního karcinomu žaludku s omezenými vzdálenými metastázami, splňující následující kritéria buď s (A) nebo s jedním (B)±(A):

   (A). Neregionální metastázy do intraabdominálních lymfatických uzlin: Zahrnuje metastázy do arteria mesenterica superior, arteria colica medium a paraaortální/retroperitoneální uzliny (podle standardů AJCC 8. vydání). Metastáza omezená na skupiny 16a2 a/nebo 16b1 se však pro tuto studii nekvalifikuje jako metastáza ve vzdálené skupině uzlin.

   (B1). Lokalizované peritoneální metastázy (P0CY1, P1a nebo P1b, podle Japonských pokynů pro léčbu rakoviny žaludku, 15. vydání)

   • P0CY1: Maligní buňky detekované v ascitu nebo peritoneální laváži během laparoskopie, bez viditelných peritoneálních metastáz.
   • P1a: Metastáza omezená na pobřišnici přiléhající ke strukturám, jako je žaludek, větší a menší omentum, přední list příčného mezokolonu, pouzdro slinivky břišní a slezina.
   • P1b: Metastáza omezená na pobřišnici v horní části břicha, zahrnující parietální pobřišnici nad pupkem a viscerální peritoneum nad příčným tračníkem.

   (B2). Jaterní metastázy: Až 5 metastatických lézí. (B3).Plicní metastázy: Až 5 jednostranných metastatických lézí. (B4). Ovariální metastázy: Jednostranné nebo oboustranné. (B5). Adrenální metastázy: Jednostranné nebo oboustranné. (B6). Metastázy extraabdominálních lymfatických uzlin v jedné oblasti: jako jsou krční, supraklavikulární nebo mediastinální lymfatické uzliny.

   (B7). Kostní metastázy omezené na jediné radiační pole. (B8). Jiné omezené metastázy podle zjištění výzkumného týmu.

6. Žádná předchozí protinádorová léčba před zařazením.
7. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 a žádné kontraindikace k operaci.
8. Délka života minimálně 3 měsíce.
9. Proveditelnost fyzického stavu a funkce orgánů pro velké břišní operace.

10. Krevní rutinní a biochemické ukazatele v rámci následujících standardů do 7 dnů před zařazením:

    • počet bílých krvinek (WBC) >4,0×109/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) >1,5×109/l, hemoglobin (Hb) ≥90 g/l, krevní destičky (PLT) ≥100×109/l;
    • Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5× horní hranice normy (ULN); celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5xULN;
    • Sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥60 ml/min/1,73m2; sérový albumin (ALB) >30 g/l;
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5×ULN pro subjekty, které nedostávají antikoagulační léčbu; hodnoty PT v očekávaném terapeutickém rozmezí pro subjekty, které dostávají antikoagulační terapii;
11. Ochota a schopnost dodržovat protokol studie v průběhu studia.
12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zařazením a musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během období studie a po dobu alespoň 180 dnů po podání poslední dávky studovaného léku; nesterilizovaní muži musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během období studie a po dobu alespoň 180 dnů po podání poslední dávky studovaného léku.
13. Před vstupem do studie bude poskytnut písemný informovaný souhlas a pacienti musí pochopit, že mohou ze studie kdykoli bez následků odstoupit.

Kritéria vyloučení:

1. Borrmann typ III, definovaný jako ulcerózní infiltrativní karcinom žaludku s průměrem přesahujícím 8 cm, nebo typ IV, definovaný jako difuzní infiltrativní karcinom žaludku.
2. Neschopnost tolerovat perorální chemoterapii.
3. Rakovina žaludku omezená na slizniční nebo submukózní vrstvu, pouze v kombinaci s metastatickými nádory vaječníků.
4. Přítomnost metastáz centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitidy.
5. Alergie na kteroukoli složku léků zahrnutých do této studie.
6. Anamnéza nebo současná souběžná malignita, s výjimkou kompletně vyříznutého bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, cervikálního karcinomu nebo karcinomu prsu in situ, po dobu nejméně 5 let bez recidivy.
7. Nekontrolovatelný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující častou drenáž během 14 dnů před zařazením.
8. Úbytek hmotnosti ≥ 20 % během 2 měsíců před zápisem.
9. Obstrukce horní části gastrointestinálního traktu nebo fyziologická dysfunkce.
10. Předchozí cytotoxická chemoterapie, radioterapie, imunoterapie nebo radikální operace u současného karcinomu žaludku, kromě kortikosteroidů.
11. Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo jakýmikoli jinými specifickými protilátkami nebo léky zaměřujícími se na kostimulaci T buněk nebo dráhy kontrolních bodů.
12. Požadavek systémových kortikosteroidů (v dávce vyšší než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jiných imunosupresivních látek pro systémovou léčbu během 14 dnů před zařazením.
13. Podání živých vakcín do 4 týdnů před zařazením (Poznámka: Vakcíny proti sezónní chřipce jsou typicky inaktivované vakcíny a jsou povoleny k použití; intranazální vakcíny jsou živé vakcíny a jejich použití není povoleno).
14. Nekontrolovaná systémová onemocnění, včetně cukrovky a hypertenze.
15. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitních onemocnění s možností recidivy.
16. Závažné chronické nebo aktivní infekce vyžadující systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu, včetně tuberkulózy a infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
17. Plicní onemocnění v anamnéze, včetně intersticiálního plicního onemocnění, neinfekční pneumonie, plicní fibrózy a akutního plicního onemocnění.
18. V současné době plánujete otěhotnět, je těhotná nebo v období kojení.
19. Nosič povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) s DNA viru hepatitidy B (HBV) ≥500 IU/ml.
20. Pozitivní testy na protilátky HIV-1, HIV-2, protilátky proti lidskému T-lymfotropnímu viru-1 (HTLV-1) nebo pozitivní RNA test na virus hepatitidy C (HCV).
21. Jakékoli onemocnění nebo stav, o kterém se zkoušející domnívá, že potenciálně ovlivňuje dodržování studie, podepisování informovaného souhlasu nebo vhodnost pro účast v této klinické studii.