Efeitos sinérgicos do anticorpo PD-1 e quimioterapia seguida de cirurgia em adenocarcinoma G/GEJ metastático limitado (ROSETTE)

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher, com idade ≥18 e ≤75 anos.
2. Adenocarcinoma gástrico ou adenocarcinoma da junção esofagogástrica confirmado patologicamente (limitado aos tipos Siewert II e III), com status de expressão de PD-L1 conhecido.
3. Câncer gástrico HER2 negativo.
4. Função de reparo de incompatibilidade intacta (pMMR) ou câncer gástrico estável em microssatélites (MSS).

5. Ressecabilidade avaliada pelo investigador do câncer gástrico primário com metástase à distância limitada, preenchendo os seguintes critérios com (A) ou um único (B)±(A):

   (A). Metástase em linfonodos intra-abdominais não-regionais: Inclui metástases para a artéria mesentérica superior, artéria cólica média e linfonodos para-aórticos/retroperitoneais (de acordo com os padrões da 8ª edição do AJCC). No entanto, a metástase limitada aos grupos 16a2 e/ou 16b1 não se qualifica como metástase de grupo nodal distante para este estudo.

   (B1).Metástase peritoneal localizada (P0CY1, P1a ou P1b, de acordo com as Diretrizes Japonesas para Tratamento do Câncer Gástrico, 15ª edição)

   • P0CY1: Células malignas detectadas na ascite ou no lavado peritoneal durante a laparoscopia, sem metástases peritoneais visíveis.
   • P1a: Metástase confinada ao peritônio adjacente a estruturas como estômago, omento maior e menor, folha anterior do mesocólon transverso, cápsula pancreática e baço.
   • P1b: Metástase confinada ao peritônio na parte superior do abdome, envolvendo o peritônio parietal acima do umbigo e a região do peritônio visceral acima do cólon transverso.

   (B2).Metástase hepática: Até 5 lesões metastáticas. (B3).Metástase pulmonar: Até 5 lesões metastáticas unilaterais. (B4).Metástase ovariana: Unilateral ou bilateral. (B5).Metástase adrenal: Unilateral ou bilateral. (B6). Metástase linfonodal extra-abdominal de região única: como linfonodos cervicais, supraclaviculares ou mediastinais.

   (B7).Metástase óssea limitada a um único campo de radiação. (B8). Outras metástases limitadas conforme determinado pela equipe de pesquisa.

6. Nenhum tratamento antitumoral prévio antes da inscrição.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 e sem contra-indicações para cirurgia.
8. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
9. Viabilidade da condição física e função dos órgãos para cirurgia abdominal de grande porte.

10. Rotina sanguínea e indicadores bioquímicos dentro dos seguintes padrões nos 7 dias anteriores à inscrição:

    • Contagem de leucócitos (leucócitos) >4,0×109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1,5×109/L, hemoglobina (Hb) ≥90 g/L, plaquetas (PLT) ≥100×109/L;
    • Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5× limite superior do normal (ULN); bilirrubina total (TBIL) ≤1,5×ULN;
    • Creatinina sérica (Cr) ≤1,5×ULN ou taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥60 ml/min/1,73m2; albumina sérica (ALB) ≥30 g/L;
    • Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (TP) ≤1,5×ULN, tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5×ULN para indivíduos que não recebem terapia anticoagulante; Valores de PT dentro da faixa terapêutica esperada para indivíduos em terapia anticoagulante;
11. Vontade e capacidade de cumprir o protocolo do estudo durante o período do estudo.
12. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo nos 7 dias anteriores à inscrição e devem concordar em usar contracepção altamente eficaz durante o período do estudo e por pelo menos 180 dias após receber a última dose da medicação do estudo; homens não esterilizados devem concordar em usar anticoncepcionais altamente eficazes durante o período do estudo e por pelo menos 180 dias após receber a última dose da medicação do estudo.
13. O consentimento informado por escrito será fornecido antes de entrar no estudo, e os pacientes devem compreender que podem retirar-se do estudo a qualquer momento sem consequências.

Critério de exclusão:

1. Borrmann tipo III, definido como câncer gástrico infiltrativo ulcerativo com diâmetro superior a 8 cm, ou tipo IV, definido como câncer gástrico infiltrativo difuso.
2. Incapacidade de tolerar quimioterapia oral.
3. Câncer gástrico limitado à camada mucosa ou submucosa, combinado apenas com tumores metastáticos ovarianos.
4. Presença de metástase no sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa.
5. Alergia a qualquer componente dos medicamentos envolvidos neste estudo.
6. História ou malignidade concomitante atual, exceto câncer de pele basocelular ou espinocelular completamente excisado, câncer superficial de bexiga, carcinoma cervical ou de mama in situ, com pelo menos 5 anos sem recorrência.
7. Derrame pleural incontrolável, derrame pericárdico ou ascite que requer drenagem frequente nos 14 dias anteriores à inscrição.
8. Perda de peso ≥20% nos 2 meses anteriores à inscrição.
9. Obstrução gastrointestinal superior ou disfunção fisiológica.
10. Quimioterapia citotóxica prévia, radioterapia, imunoterapia ou cirurgia radical para o câncer gástrico atual, exceto corticosteróides.
11. Tratamento prévio com anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou quaisquer outros anticorpos ou medicamentos específicos direcionados à coestimulação de células T ou vias de checkpoint.
12. Necessidade de corticosteroides sistêmicos (em dose superior a 10 mg/d de prednisona ou equivalente) ou outros agentes imunossupressores para terapia sistêmica nos 14 dias anteriores à inscrição.
13. Administração de vacinas vivas dentro de 4 semanas antes da inscrição (Observação: as vacinas contra influenza sazonal são normalmente vacinas inativadas e seu uso é permitido; as vacinas intranasais são vacinas vivas e seu uso não é permitido).
14. Doenças sistêmicas não controladas, incluindo diabetes e hipertensão.
15. Doenças autoimunes ativas ou história de doenças autoimunes com potencial de recorrência.
16. Infecções crônicas ou ativas graves que requerem terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistêmica, incluindo tuberculose e infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
17. História de doenças pulmonares, incluindo doença pulmonar intersticial, pneumonia não infecciosa, fibrose pulmonar e doença pulmonar aguda.
18. Atualmente planejando engravidar, grávida ou em período de lactação.
19. Portador do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) com DNA do vírus da hepatite B (HBV) ≥500 UI/mL.
20. Testes positivos para anticorpos HIV-1, anticorpos HIV-2, anticorpos contra vírus linfotrópico T humano-1 (HTLV-1) ou teste de RNA positivo para vírus da hepatite C (HCV).
21. Qualquer doença ou condição considerada pelo investigador como potencialmente afetando a adesão ao estudo, assinatura de consentimento informado ou adequação para participação neste estudo clínico.