Synergetische effecten van PD-1-antilichaam en chemotherapie gevolgd door een operatie bij beperkt gemetastaseerd G/GEJ-adenocarcinoom (ROSETTE)

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, ≥18 en ≤75 jaar oud.
2. Pathologisch bevestigd adenocarcinoom van de maag of adenocarcinoom van de slokdarm-gastrische junctie (beperkt tot de typen Siewert II en III), met bekende PD-L1-expressiestatus.
3. HER2-negatieve maagkanker.
4. Mismatch-reparatiefunctie intact (pMMR) of microsatellietstabiele (MSS) maagkanker.

5. Door de onderzoeker beoordeelde resectabiliteit van de primaire maagkanker met beperkte metastasen op afstand, die voldoet aan de volgende criteria met ofwel (A) of een enkele (B)±(A):

   (A). Niet-regionale intra-abdominale lymfekliermetastasen: Omvat metastase naar de superieure mesenteriale slagader, middelste koliekslagader en para-aorta/retroperitoneale klieren (volgens de normen van de AJCC 8e editie). Metastasen die beperkt zijn tot de 16a2- en/of 16b1-groepen komen voor dit onderzoek echter niet in aanmerking als metastasen in de verre knooppuntengroep.

   (B1).Gelokaliseerde peritoneale metastase (P0CY1, P1a of P1b, volgens de Japanse richtlijnen voor de behandeling van maagkanker, 15e editie)

   • P0CY1: Kwaadaardige cellen gedetecteerd in ascites of peritoneale lavage tijdens laparoscopie, zonder zichtbare peritoneale metastasen.
   • P1a: Metastase beperkt tot het peritoneum grenzend aan structuren zoals de maag, het grotere en kleinere omentum, het voorste blad van het transversale mesocolon, het pancreaskapsel en de milt.
   • P1b: Metastase beperkt tot het peritoneum in de bovenbuik, waarbij het pariëtale peritoneum boven de navel en het viscerale peritoneumgebied boven het colon transversum betrokken zijn.

   (B2). Levermetastase: maximaal 5 metastatische laesies. (B3).Longmetastase: maximaal 5 unilaterale metastatische laesies. (B4). Ovariële metastase: unilateraal of bilateraal. (B5). Bijniermetastase: unilateraal of bilateraal. (B6). Extra-abdominale lymfekliermetastasen in één regio: zoals cervicale, supraclaviculaire of mediastinale lymfeklieren.

   (B7). Botmetastase beperkt tot een enkel stralingsveld. (B8). Overige beperkte metastasen zoals vastgesteld door het onderzoeksteam.

6. Geen voorafgaande antitumorbehandeling vóór inschrijving.
7. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 en geen contra-indicaties voor een operatie.
8. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
9. Haalbaarheid van fysieke conditie en orgaanfunctie voor grote buikoperaties.

10. Bloedroutine en biochemische indicatoren binnen de volgende normen binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving:

    • Aantal witte bloedcellen (WBC) >4,0×109/l, absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1,5×109/l, hemoglobine (Hb) ≥90 g/l, bloedplaatjes (PLT) ≥100×109/l;
    • Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5× bovengrens van normaal (ULN); totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5×ULN;
    • Serumcreatinine (Cr) ≤1,5×ULN of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥60 ml/min/1,73m2; serumalbumine (ALB) ≥30 g/l;
    • Internationaal genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5×ULN, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5×ULN voor proefpersonen die geen antistollingstherapie krijgen; PT-waarden binnen het verwachte therapeutische bereik voor proefpersonen die antistollingstherapie krijgen;
11. Bereidheid en vermogen om tijdens de onderzoeksperiode het onderzoeksprotocol na te leven.
12. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór deelname een negatieve urine- of serumzwangerschapstest ondergaan en moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie tijdens de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 180 dagen na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksmedicatie; niet-gesteriliseerde mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie tijdens de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 180 dagen na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
13. Er zal schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verleend voordat zij aan het onderzoek deelnemen, en patiënten moeten begrijpen dat zij zich op elk moment en zonder gevolgen uit het onderzoek kunnen terugtrekken.

Uitsluitingscriteria:

1. Borrmann type III, gedefinieerd als ulceratieve infiltratieve maagkanker met een diameter groter dan 8 cm, of type IV, gedefinieerd als diffuse infiltratieve maagkanker.
2. Onvermogen om orale chemotherapie te verdragen.
3. Maagkanker beperkt tot de mucosale of submucosale laag, uitsluitend gecombineerd met metastatische tumoren in de eierstokken.
4. Aanwezigheid van metastasen in het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis.
5. Allergie voor enig bestanddeel van de geneesmiddelen die bij dit onderzoek betrokken zijn.
6. Voorgeschiedenis van of huidige gelijktijdige maligniteit, met uitzondering van volledig weggesneden basale cel- of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, baarmoederhals- of borstcarcinoom in situ, met minstens 5 jaar zonder recidief.
7. Oncontroleerbare pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die frequente drainage vereisen binnen 14 dagen vóór inschrijving.
8. Gewichtsverlies ≥20% binnen 2 maanden voorafgaand aan inschrijving.
9. Obstructie van het bovenste deel van het maagdarmkanaal of fysiologische disfunctie.
10. Eerdere cytotoxische chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie of radicale chirurgie voor de huidige maagkanker, met uitzondering van corticosteroïden.
11. Voorafgaande behandeling met anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 of andere specifieke antilichamen of geneesmiddelen die gericht zijn op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes.
12. Vereistheid van systemische corticosteroïden (in een dosis hoger dan 10 mg/d prednison of gelijkwaardig) of andere immunosuppressiva voor systemische therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname.
13. Toediening van levende vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving (Opmerking: seizoensgriepvaccins zijn doorgaans geïnactiveerde vaccins en mogen worden gebruikt; intranasale vaccins zijn levende vaccins en mogen niet worden gebruikt).
14. Ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder diabetes en hypertensie.
15. Actieve auto-immuunziekten of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten met kans op herhaling.
16. Ernstige chronische of actieve infecties die systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale therapie vereisen, waaronder tuberculose en infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
17. Geschiedenis van longziekten, waaronder interstitiële longziekte, niet-infectieuze longontsteking, longfibrose en acute longziekte.
18. Momenteel van plan om zwanger te worden, zwanger of in de lactatieperiode.
19. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-drager met hepatitis B-virus (HBV)-DNA ≥500 IE/ml.
20. Positieve tests voor HIV-1-antilichaam, HIV-2-antilichaam, menselijk T-lymfotroop virus-1 (HTLV-1) antilichaam of positieve RNA-test voor hepatitis C-virus (HCV).
21. Elke ziekte of aandoening die volgens de onderzoeker mogelijk van invloed is op de naleving van het onderzoek, de ondertekening van geïnformeerde toestemming of de geschiktheid voor deelname aan dit klinische onderzoek.