Синергический эффект антитела PD-1 и химиотерапии с последующим хирургическим вмешательством при ограниченно-метастатической аденокарциноме G/GEJ (ROSETTE)

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 и ≤75 лет.
2. Патологически подтвержденная аденокарцинома желудка или аденокарцинома пищеводно-желудочного перехода (ограниченная типами Siewert II и III) с известным статусом экспрессии PD-L1.
3. HER2-негативный рак желудка.
4. Функция восстановления несоответствия интактная (pMMR) или микросателлитно-стабильная (MSS) опухоль желудка.

5. Резектабельность первичного рака желудка с ограниченным отдаленным метастазированием по оценке исследователя, отвечающего следующим критериям (А) или единичному (В)±(А):

   (А). Нерегионарные метастазы в внутрибрюшные лимфатические узлы: включают метастазы в верхнюю брыжеечную артерию, среднюю ободочную артерию и парааортальные/забрюшинные узлы (согласно стандартам AJCC 8-го издания). Однако метастазы, ограниченные группами 16a2 и/или 16b1, не квалифицируются как метастазы отдаленной узловой группы в этом исследовании.

   (B1). Локализованные перитонеальные метастазы (P0CY1, P1a или P1b, согласно Японским рекомендациям по лечению рака желудка, 15-е издание)

   • P0CY1: Злокачественные клетки, обнаруженные в асците или при лаваже брюшины во время лапароскопии, без видимых перитонеальных метастазов.
   • P1a: Метастазы ограничены брюшиной, прилегающей к таким структурам, как желудок, большой и малый сальник, передний листок поперечной ободочной кишки, капсула поджелудочной железы и селезенка.
   • P1b: Метастазы ограничены брюшиной в верхней части живота, вовлекая париетальную брюшину над пупком и область висцеральной брюшины над поперечно-ободочной кишкой.

   (B2). Метастазы в печень: До 5 метастатических поражений. (B3). Метастазы в легкие: до 5 односторонних метастатических поражений. (B4). Метастазы в яичники: односторонние или двусторонние. (B5). Метастазы в надпочечники: односторонние или двусторонние. (B6). Метастазирование в одиночные внебрюшные лимфатические узлы: например, в шейные, надключичные или медиастинальные лимфатические узлы.

   (B7). Костные метастазы ограничены одним полем облучения. (B8). Другие ограниченные метастазы по данным исследовательской группы.

6. До включения в исследование не проводилось предшествующего противоопухолевого лечения.
7. Состояние Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2, противопоказаний к операции нет.
8. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
9. Целесообразность физического состояния и функции органов для проведения обширной абдоминальной хирургии.

10. Общий анализ крови и биохимические показатели в пределах следующих нормативов в течение 7 дней до включения:

    • Количество лейкоцитов (WBC) >4,0×109/л, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >1,5×109/л, гемоглобин (Hb) ≥90 г/л, тромбоцитов (PLT) ≥100×109/л;
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5× верхняя граница нормы (ВГН); общий билирубин (TBIL) ≤1,5×ULN;
    • Креатинин сыворотки (Cr) ≤1,5×ULN или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥60 мл/мин/1,73м2; сывороточный альбумин (ALB) ≥30 г/л;
    • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН для субъектов, не получающих антикоагулянтную терапию; Значения PT находятся в пределах ожидаемого терапевтического диапазона для субъектов, получающих антикоагулянтную терапию;
11. Желание и способность соблюдать протокол исследования в течение периода исследования.
12. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке крови в течение 7 дней до включения в исследование и должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию в течение периода исследования и в течение как минимум 180 дней после получения последней дозы исследуемого лекарства; нестерилизованные мужчины должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию в течение периода исследования и в течение как минимум 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
13. Перед включением в исследование будет предоставлено письменное информированное согласие, и пациенты должны понимать, что они могут выйти из исследования в любое время без каких-либо последствий.

Критерий исключения:

1. Тип III по Борману, определяемый как язвенно-инфильтративный рак желудка диаметром более 8 см, или тип IV, определяемый как диффузный инфильтративный рак желудка.
2. Неспособность переносить пероральную химиотерапию.
3. Рак желудка, ограниченный слизистым или подслизистым слоем, сочетающийся исключительно с метастатическими опухолями яичников.
4. Наличие метастазов в ЦНС и/или карциноматозного менингита.
5. Аллергия на любой компонент препаратов, участвующих в этом исследовании.
6. Наличие в анамнезе или сопутствующих злокачественных новообразований, за исключением полностью удаленного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки или молочной железы in situ, в течение как минимум 5 лет без рецидивов.
7. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие частого дренирования в течение 14 дней до включения в исследование.
8. Потеря веса ≥20% в течение 2 месяцев до включения в исследование.
9. Непроходимость верхних отделов желудочно-кишечного тракта или физиологическая дисфункция.
10. Предыдущая цитотоксическая химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия или радикальное хирургическое вмешательство по поводу текущего рака желудка, за исключением кортикостероидов.
11. Предварительное лечение анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или любыми другими специфическими антителами или препаратами, нацеленными на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек.
12. Потребность в системных кортикостероидах (в дозе выше 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента) или других иммунодепрессантов для системной терапии в течение 14 дней до включения в исследование.
13. Введение живых вакцин в течение 4 недель до регистрации (Примечание: вакцины против сезонного гриппа обычно являются инактивированными вакцинами и разрешены к использованию; интраназальные вакцины являются живыми вакцинами и не разрешены к использованию).
14. Неконтролируемые системные заболевания, включая диабет и гипертонию.
15. Активные аутоиммунные заболевания или аутоиммунные заболевания в анамнезе с возможностью рецидива.
16. Тяжелые хронические или активные инфекции, требующие системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии, включая туберкулез и инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
17. Заболевания легких в анамнезе, включая интерстициальные заболевания легких, неинфекционную пневмонию, фиброз легких и острое заболевание легких.
18. Планирую зачатие, беременна или в период лактации.
19. Носитель поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) с ДНК вируса гепатита В (HBV) ≥500 МЕ/мл.
20. Положительные тесты на антитела к ВИЧ-1, антитела к ВИЧ-2, антитела к Т-лимфотропному вирусу-1 человека (HTLV-1) или положительный тест на РНК вируса гепатита С (ВГС).
21. Любое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, потенциально может повлиять на соблюдение режима исследования, подписание информированного согласия или пригодность для участия в этом клиническом исследовании.