Efectos sinérgicos del anticuerpo PD-1 y la quimioterapia seguida de cirugía en el adenocarcinoma G/GEJ metastásico limitado (ROSETTE)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, de ≥18 años y ≤75 años.
2. Adenocarcinoma gástrico o adenocarcinoma de la unión esofagogástrica confirmado patológicamente (limitado a los tipos Siewert II y III), con estado de expresión de PD-L1 conocido.
3. Cáncer gástrico HER2 negativo.
4. Cáncer gástrico con función de reparación de desajustes intacta (pMMR) o microsatélite estable (MSS).

5. Resecabilidad evaluada por el investigador del cáncer gástrico primario con metástasis a distancia limitada, que cumple los siguientes criterios con (A) o con un solo (B)±(A):

   (A). Metástasis a ganglios linfáticos intraabdominales no regionales: incluye metástasis a la arteria mesentérica superior, la arteria cólica media y los ganglios paraaórticos/retroperitoneales (según los estándares de la octava edición del AJCC). Sin embargo, la metástasis limitada a los grupos 16a2 y/o 16b1 no califica como metástasis de grupo ganglionar distante para este estudio.

   (B1). Metástasis peritoneal localizada (P0CY1, P1a o P1b, según las Directrices japonesas para el tratamiento del cáncer gástrico, 15.ª edición)

   • P0CY1: Células malignas detectadas en ascitis o lavado peritoneal durante laparoscopia, sin metástasis peritoneales visibles.
   • P1a: Metástasis confinada al peritoneo adyacente a estructuras como el estómago, el epiplón mayor y menor, la hoja anterior del mesocolon transverso, la cápsula pancreática y el bazo.
   • P1b: Metástasis confinada al peritoneo en la parte superior del abdomen, involucrando el peritoneo parietal por encima del ombligo y la región del peritoneo visceral por encima del colon transverso.

   (B2). Metástasis hepática: hasta 5 lesiones metastásicas. (B3). Metástasis pulmonar: hasta 5 lesiones metastásicas unilaterales. (B4). Metástasis ovárica: unilateral o bilateral. (B5). Metástasis suprarrenales: unilateral o bilateral. (B6). Metástasis en ganglios linfáticos extraabdominales de una sola región: como los ganglios linfáticos cervicales, supraclaviculares o mediastínicos.

   (B7). Metástasis ósea limitada a un único campo de radiación. (B8). Otras metástasis limitadas según lo determine el equipo de investigación.

6. Sin tratamiento antitumoral previo antes de la inscripción.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 y sin contraindicaciones para la cirugía.
8. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
9. Viabilidad de la condición física y función de órganos para cirugía abdominal mayor.

10. Rutina sanguínea e indicadores bioquímicos dentro de los siguientes estándares dentro de los 7 días anteriores a la inscripción:

    • Recuento de glóbulos blancos (WBC) >4,0×109/L, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1,5×109/L, hemoglobina (Hb) ≥90 g/L, plaquetas (PLT) ≥100×109/L;
    • Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × límite superior de lo normal (LSN); bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​× LSN;
    • Creatinina sérica (Cr) ≤1,5 ​​× LSN o tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2; albúmina sérica (ALB) ≥30 g/l;
    • Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN, tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN para sujetos que no reciben terapia anticoagulante; Valores de PT dentro del rango terapéutico esperado para sujetos que reciben terapia anticoagulante;
11. Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo del estudio durante el período de estudio.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción, y deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el período del estudio y durante al menos 180 días después de recibir la última dosis del medicamento del estudio; Los hombres no esterilizados deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el período del estudio y durante al menos 180 días después de recibir la última dosis del medicamento del estudio.
13. Se proporcionará un consentimiento informado por escrito antes de ingresar al estudio y los pacientes deben comprender que pueden retirarse del estudio en cualquier momento sin consecuencias.

Criterio de exclusión:

1. Borrmann tipo III, definido como cáncer gástrico ulcerativo infiltrativo con un diámetro superior a 8 cm, o tipo IV, definido como cáncer gástrico infiltrativo difuso.
2. Incapacidad para tolerar la quimioterapia oral.
3. Cáncer gástrico limitado a la capa mucosa o submucosa, combinado únicamente con tumores metastásicos de ovario.
4. Presencia de metástasis en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa.
5. Alergia a cualquier componente de los medicamentos involucrados en este estudio.
6. Historia de malignidad concurrente o actual, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas completamente extirpado, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de cuello uterino o de mama in situ, con al menos 5 años sin recurrencia.
7. Derrame pleural incontrolable, derrame pericárdico o ascitis que requieran drenaje frecuente dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
8. Pérdida de peso ≥20% en los 2 meses anteriores a la inscripción.
9. Obstrucción gastrointestinal superior o disfunción fisiológica.
10. Quimioterapia citotóxica, radioterapia, inmunoterapia o cirugía radical previa para el cáncer gástrico actual, excepto corticoides.
11. Tratamiento previo con anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o cualquier otro anticuerpo o fármaco específico dirigido a la coestimulación de las células T o a las vías de los puntos de control.
12. Requerimiento de corticosteroides sistémicos (en una dosis superior a 10 mg/d de prednisona o equivalente) u otros agentes inmunosupresores para la terapia sistémica dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
13. Administración de vacunas vivas dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción (Nota: las vacunas contra la influenza estacional generalmente son vacunas inactivadas y están permitidas su uso; las vacunas intranasales son vacunas vivas y no están permitidas su uso).
14. Enfermedades sistémicas no controladas, incluidas diabetes e hipertensión.
15. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes con potencial de recurrencia.
16. Infecciones crónicas o activas graves que requieren terapia antibacteriana, antifúngica o antiviral sistémica, incluida la tuberculosis y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
17. Antecedentes de enfermedades pulmonares, incluida la enfermedad pulmonar intersticial, la neumonía no infecciosa, la fibrosis pulmonar y la enfermedad pulmonar aguda.
18. Actualmente planeando concebir, embarazada o en periodo de lactancia.
19. Portador del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) con ADN del virus de la hepatitis B (VHB) ≥500 UI/mL.
20. Pruebas positivas para anticuerpos contra el VIH-1, anticuerpos contra el VIH-2, anticuerpos contra el virus linfotrópico T humano-1 (HTLV-1) o prueba de ARN positiva para el virus de la hepatitis C (VHC).
21. Cualquier enfermedad o afección que el investigador considere que puede afectar el cumplimiento del estudio, la firma del consentimiento informado o la idoneidad para participar en este estudio clínico.