Synergistische Wirkungen von PD-1-Antikörper und Chemotherapie, gefolgt von einer Operation bei begrenzt metastasiertem G/GEJ-Adenokarzinom (ROSETTE)

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, im Alter ≥18 und ≤75 Jahre.
2. Pathologisch bestätigtes Adenokarzinom des Magens oder Adenokarzinoms des ösophagogastrischen Übergangs (beschränkt auf die Typen Siewert II und III) mit bekanntem PD-L1-Expressionsstatus.
3. HER2-negativer Magenkrebs.
4. Fehlpaarungsreparaturfunktion intakter (pMMR) oder mikrosatellitenstabiler (MSS) Magenkrebs.

5. Vom Prüfer beurteilte Resektabilität des primären Magenkrebses mit begrenzter Fernmetastasierung, die die folgenden Kriterien mit entweder (A) oder einem einzelnen (B)±(A) erfüllt:

   (A). Nichtregionale intraabdominale Lymphknotenmetastasen: Umfasst Metastasen in der oberen Mesenterialarterie, der mittleren Kolikarterie und den paraaortalen/retroperitonealen Knoten (gemäß den AJCC-Standards der 8. Ausgabe). Allerdings gelten Metastasen, die auf die 16a2- und/oder 16b1-Gruppen beschränkt sind, für diese Studie nicht als Metastasen in der Fernknotengruppe.

   (B1). Lokalisierte peritoneale Metastasierung (P0CY1, P1a oder P1b, gemäß den japanischen Leitlinien zur Behandlung von Magenkrebs, 15. Auflage)

   • P0CY1: Maligne Zellen wurden im Aszites oder in der Peritonealspülung während der Laparoskopie nachgewiesen, ohne sichtbare Peritonealmetastasen.
   • P1a: Metastasierung beschränkt auf das Peritoneum neben Strukturen wie dem Magen, dem großen und kleinen Omentum, dem vorderen Blatt des transversalen Mesokolons, der Pankreaskapsel und der Milz.
   • P1b: Metastasierung, die auf das Peritoneum im Oberbauch beschränkt ist und das parietale Peritoneum oberhalb des Nabels und die viszerale Peritoneumregion oberhalb des Querkolons betrifft.

   (B2). Lebermetastasen: Bis zu 5 metastatische Läsionen. (B3).Lungenmetastasierung: Bis zu 5 einseitige metastatische Läsionen. (B4). Eierstockmetastasen: Einseitig oder beidseitig. (B5).Nebennierenmetastasierung: Einseitig oder beidseitig. (B6).Einzelregionale extraabdominale Lymphknotenmetastasen: Zum Beispiel zervikale, supraklavikuläre oder mediastinale Lymphknoten.

   (B7). Knochenmetastasen beschränkt auf ein einzelnes Strahlungsfeld. (B8). Andere begrenzte Metastasen, wie vom Forschungsteam bestimmt.

6. Keine vorherige Antitumorbehandlung vor der Einschreibung.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2 und keine Kontraindikationen für eine Operation.
8. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
9. Machbarkeit der körperlichen Verfassung und Organfunktion für größere Bauchoperationen.

10. Blutuntersuchung und biochemische Indikatoren innerhalb der folgenden Standards innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung:

    • Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) >4,0×109/L, absolute Neutrophilenzahl (ANC) >1,5×109/L, Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L, Blutplättchen (PLT) ≥100×109/L;
    • Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5× Obergrenze des Normalwerts (ULN); Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN;
    • Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2; Serumalbumin (ALB) ≥30 g/L;
    • Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN für Probanden, die keine Antikoagulanzientherapie erhalten; PT-Werte innerhalb des erwarteten therapeutischen Bereichs für Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten;
11. Bereitschaft und Fähigkeit, das Studienprotokoll während des Studienzeitraums einzuhalten.
12. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung ein negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest vorliegen und sie müssen einer hochwirksamen Empfängnisverhütung während des Studienzeitraums und für mindestens 180 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Studienmedikation zustimmen; Unsterilisierte Männer müssen einer hochwirksamen Empfängnisverhütung während des Studienzeitraums und für mindestens 180 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Studienmedikation zustimmen.
13. Vor Beginn der Studie wird eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben, und die Patienten müssen sich darüber im Klaren sein, dass sie die Studie jederzeit ohne Konsequenzen abbrechen können.

Ausschlusskriterien:

1. Borrmann-Typ III, definiert als ulzerativer infiltrativer Magenkrebs mit einem Durchmesser von mehr als 8 cm, oder Typ IV, definiert als diffuser infiltrativer Magenkrebs.
2. Unfähigkeit, eine orale Chemotherapie zu vertragen.
3. Magenkrebs, der auf die Schleimhaut- oder Submukosaschicht beschränkt ist, ausschließlich in Kombination mit metastatischen Tumoren der Eierstöcke.
4. Vorliegen einer Metastasierung im Zentralnervensystem und/oder einer karzinomatösen Meningitis.
5. Allergie gegen einen Bestandteil der an dieser Studie beteiligten Arzneimittel.
6. Anamnese oder aktuelle gleichzeitige Malignität, mit Ausnahme von vollständig exzidiertem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Zervix- oder Brustkarzinom in situ, mit mindestens 5 Jahren ohne Rezidiv.
7. Unkontrollierbarer Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung eine häufige Drainage erfordert.
8. Gewichtsverlust ≥20 % innerhalb von 2 Monaten vor der Einschreibung.
9. Obstruktion des oberen Gastrointestinaltrakts oder physiologische Dysfunktion.
10. Vorherige zytotoxische Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder radikale Operation für den aktuellen Magenkrebs, außer Kortikosteroiden.
11. Vorherige Behandlung mit Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2 oder anderen spezifischen Antikörpern oder Medikamenten, die auf die Kostimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielen.
12. Bedarf an systemischen Kortikosteroiden (in einer Dosis von mehr als 10 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent) oder anderen Immunsuppressiva zur systemischen Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
13. Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung (Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe sind typischerweise inaktivierte Impfstoffe und dürfen verwendet werden; intranasale Impfstoffe sind Lebendimpfstoffe und dürfen nicht verwendet werden).
14. Unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich Diabetes und Bluthochdruck.
15. Aktive Autoimmunerkrankungen oder Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte mit der Möglichkeit eines erneuten Auftretens.
16. Schwere chronische oder aktive Infektionen, die eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordern, einschließlich Tuberkulose und Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
17. Vorgeschichte von Lungenerkrankungen, einschließlich interstitieller Lungenerkrankung, nichtinfektiöser Lungenentzündung, Lungenfibrose und akuter Lungenerkrankung.
18. Sie planen derzeit schwanger zu werden, sind schwanger oder befinden sich in der Stillzeit.
19. Träger des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg) mit DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV) ≥500 IE/ml.
20. Positive Tests auf HIV-1-Antikörper, HIV-2-Antikörper, humanes T-lymphotropes Virus-1 (HTLV-1)-Antikörper oder positiver RNA-Test auf Hepatitis-C-Virus (HCV).
21. Jede Krankheit oder jeder Zustand, von dem der Prüfer annimmt, dass er möglicherweise die Studiencompliance, die Unterzeichnung einer Einverständniserklärung oder die Eignung für die Teilnahme an dieser klinischen Studie beeinträchtigt.