Validace cíle a účinnost metforminu u pacientů s ependymomem skupiny A zadní jámy lební (PFA) (PNOC041)

Kritéria zařazení:

1. Účastníci musí mít recidivující nebo progresivní ependymom zadní jámy lební A (PFA) po chirurgickém výkonu A radiační léčbě (RT).
2. Účastníci musí mít diagnózu PFA ependymomu buď při počáteční diagnóze nebo při recidivě. Jakýkoli počet předchozích recidiv je přípustný za předpokladu, že účastník splňuje další kritéria pro zařazení.

3. Účastníci musí mít k dispozici dostatečné množství nádorové tkáně z počáteční diagnózy nebo z doby před zařazením do studie. Měl by být poskytnut materiál fixovaný formalínem a zalitý v parafínu (FFPE) (1 celý blok). Pokud není FFPE materiál k dispozici, mělo by být poskytnuto 10 nebarvených řezů s doprovodným hematoxylin-eosinovým (H&E) nálezem.

   Fáze validace cíle (TV):

   o Účastníci jsou kandidáty na elektivní chirurgický výkon k odstranění celého nebo části jejich recidivujícího/progresivního nádoru.

   Efektivní fáze:

   • Účastník musí mít měřitelné onemocnění; to je definováno jako léze, které lze přesně měřit ve dvou rozměrech (zaznamenává se nejdelší průměr). Velikostní práh je splněn, pokud jsou oba průměry v rovině ≥10 mm nebo jsou oba průměry v rovině alespoň dvakrát větší než tloušťka řezu MRI plus mezera mezi řezy s minimální velikostí ne menší než dvojnásobek tloušťky řezu na MRI.
   • Účastníci s izolovanou lokální progresí nádoru po RT (nebo stereotaktické radiochirurgii, SRS) musí být > 6 měsíců od dokončení RT léze, aby bylo vyloučeno pseudoprogrese, nebo musí mít před zařazením potvrzenou progresi tkáně.
   • Dříve ozařované léze jsou považovány za neměřitelné, kromě případů zdokumentované progrese léze od dokončení radiační terapie.
4. Předchozí léčba: Účastníci nesmí užívat metformin z jiných lékařských indikací nebo mít předchozí expozici metforminu po diagnóze PFA ependymomu. Nicméně účastníci léčení ve fázi TV, kteří nepokračovali v udržovací léčbě, budou moci být zařazeni do efektivní fáze s budoucími recidivami nebo progresí jejich onemocnění.
5. Věk: 1-39 let v době zařazení.
6. Výkonnostní skóre: Karnofsky >= 50 pro účastníky > 16 let a Lansky >=50 pro účastníky <=16 let. Účastníci, kteří nemohou chodit kvůli paralýze, ale jsou na vozíku, budou považováni za mobilní pro účely hodnocení výkonnostního skóre.
7. Kortikosteroidy: Účastníci, kteří užívají dexamethason, musí mít stabilní nebo snižující se dávku po dobu nejméně 1 týdne před registrací.

8. Požadavky na funkci orgánů

   1. Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3.
   2. Počet krevních destiček >=100 000/mm^3 (nezávislý na transfuzi, definováno jako nepřijímání transfuzí destiček po dobu nejméně 7 dnů před zařazením).
   3. Serum kreatinin < 1,5 horní hranice normálu (ULN) na základě věku a pohlaví.
   4. Celkový bilirubin <= 1,5 × ULN pro věk; při přítomnosti Gilbertova syndromu, celkový bilirubin < 3 × ULN nebo přímý bilirubin < 1,5 × ULN.
   5. Alaninaminotransferáza (ALT) <= 3 × ULN.
   6. Aspartátaminotransferáza (AST) <= 3 × ULN.
9. Účastníci se záchvatovým onemocněním mohou být zařazeni, pokud je onemocnění dobře kontrolováno a jsou na stabilní dávce antikonvulziv po dobu > 72 hodin před zařazením. Účastníci, kteří mají neurologické deficity, by měli mít deficity stabilní po dobu nejméně 1 týdne před registrací.
10. Účastníci se musí zaregistrovat do PNOC COMP, pokud je PNOC COMP otevřen pro nábor v zapojující instituci.
11. Zákonný rodič/opatrovník nebo účastník musí být schopen porozumět a být ochoten podepsat písemný informovaný souhlas a souhlasný dokument, podle potřeby.

Vylučovací kritéria:

1. Účastníci s anamnézou diabetes mellitus nebo ti, u kterých byl zjištěn prediabetes při screeningovém testu HbA1C, jsou ze studie vyloučeni.
2. Účastníci bez jakéhokoli měřitelného onemocnění, ale pouze s izolovanou progresí leptomeningeálního onemocnění.
3. Účastníci, kteří měli chemoterapii nebo kteří podstoupili radioterapii na necilovou lézi do 3 týdnů (6 týdnů pro nitrosloučeniny nebo mitomycin C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotavili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.
4. Účastníci musí mít po dokončení léčby biologickým nebo malomolekulárním činidlem uplynout alespoň 7 dní. U jakéhokoli činidla se známými nežádoucími účinky, které se mohou vyskytnout po 7 dnech po podání, musí být období před zařazením delší než doba, během které jsou známy nežádoucí účinky. Takoví účastníci by měli být také projednáni s předsedy studie.
5. Účastníci s rychle progresivními příznaky, které vyžadují urgentní chirurgický zákrok, který podle posouzení vyšetřovatelů nelze bezpečně odložit o 6 týdnů, jsou vyloučeni z fáze validace cíle studie.
6. Účastníci, kteří užívají jakákoli další experimentální činidla.
7. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické skladby jako metformin.
8. Nekontrolovaná současná onemocnění včetně, ale nejen, probíhající nebo aktivní infekce.
9. Ženy s reprodukčním potenciálem nesmějí být těhotné nebo kojící.
10. Účastníci pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) budou nevhodní, pokud léčebný režim HIV nebyl stabilní alespoň 4 týdny nebo pokud je záměr změnit režim do 8 týdnů po zařazení, nebo pokud jsou těžce imunokompromitovaní.