Klinická studie hodnotící bezpečnost a účinnost BAFFR CAR-T terapie u relabujících/refrakterních B-buněčných malignit

Kritéria pro zařazení:

Pacienti nebo jejich zákonní zástupci rozumí a dobrovolně podepisují informovaný souhlas a předpokládá se, že dokončí následná vyšetření a léčebné postupy studie; Věk 18–85 let (včetně), pohlaví není omezeno; Pacienti s relabovaným/refrakterním B-buněčným lymfomem, kteří již podstoupili předchozí léčbu zahrnující anti-CD20 cílené látky (pokud není doloženo CD20 negativní) a režimy obsahující antracykliny; Patologická imunohistochemie nádoru potvrzuje pozitivní expresi cíle BAFFR při screeningu; Pacienti se zotavili z toxicit předchozích léčeb, tj. toxicita CTCAE stupně < 2 (pokud nejsou abnormality spojeny s nádorem nebo pokud vyšetřovatel posoudí, že jsou stabilní a významně neovlivňují bezpečnost nebo účinnost); ECOG výkonnostní stav 0–2 a očekávaná délka života > 3 měsíce;

Adekvátní funkce orgánů:

1. Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × horní hranice normy (ULN);
2. Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN;
3. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN;
4. Kreatinin v séru ≤ 1,5 × ULN, nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min;
5. Hemoglobin ≥ 60 g/l nebo udržován na této úrovni po transfuzi;
6. Saturace kyslíkem na pokojovém vzduchu ≥ 92 %;
7. Leuková ejekční frakce (LVEF) ≥ 45 %; Dostupný žilní přístup pro aferézu a žádné kontraindikace pro leukaferezi.

Kritéria pro vyloučení: Anamnéza jiných malignit do 3 let před screeningem, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, papilárního karcinomu štítné žlázy, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty po radikální terapii a duktálního karcinomu in situ po radikální terapii; Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní na protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s titrem HBV DNA v periferní krvi nad dolní hranicí detekce výzkumného zařízení; pozitivní na protilátku proti viru hepatitidy C (HCV) s pozitivní HCV-RNA v periferní krvi; pozitivní na protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV); Anamnéza těžkých alergií [těžká alergie je definována jako alergická reakce stupně 2 nebo vyšší s kterýmkoli z následujících klinických projevů: obstrukce dýchacích cest (rýma, kašel, sípání, dušnost), tachykardie, hypotenze, arytmie, gastrointestinální příznaky (nevolnost, zvracení), inkontinence, edém hrtanu, bronchospasmus, cyanóza, šok, zástava dýchání nebo srdce] nebo známá přecitlivělost na jakékoli účinné látky, pomocné látky, myší produkty nebo xenogenní bílkoviny obsažené v této studii (včetně režimu lymfodeplece); Anamnéza těžkého srdečního onemocnění, včetně, ale ne omezeno na těžkou arytmii, nestabilní anginu pectoris, rozsáhlý infarkt myokardu, srdeční selhání Newyorské srdeční asociace (NYHA) třídy III nebo IV, infarkt myokardu nebo koronární bypass (CABG) do ≤ 6 měsíců před screeningem, anamnéza nevysvětlitelné synkopy nezpůsobené vazovagální reakcí nebo dehydratací, anamnéza těžké neischemické kardiomyopatie, refrakterní hypertenze (refrakterní hypertenze je definována jako: i přes změny životního stylu zůstává krevní tlak nekontrolovaný po > 1 měsíci léčby rozumnými, tolerovatelnými a adekvátními dávkami ≥ 3 antihypertenziv (včetně diuretik), nebo vyžaduje ≥ 4 antihypertenziva k dosažení účinné kontroly krevního tlaku); Nestabilní systémové onemocnění podle posouzení vyšetřovatele: včetně, ale ne omezeno na těžká jaterní, ledvinová nebo metabolická onemocnění vyžadující lékařskou léčbu; Předchozí transplantace orgánů nebo plánovaná transplantace orgánů (kromě transplantace hematopoetických kmenových buněk); Aktivní autoimunitní nebo zánětlivá neurologická onemocnění (např. Guillainův-Barrého syndrom (GBS), amyotrofická laterální skleróza (ALS)) a klinicky významné aktivní cerebrovaskulární onemocnění (např. edém mozku, syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES)); Přítomnost nádorových urgentních stavů (např. komprese míchy, střevní obstrukce, leukostáza, syndrom lýzy nádoru atd.) vyžadujících urgentní léčbu při screeningu nebo před infuzí; Nekontrolované bakteriální, plísňové, virové nebo jiné infekce vyžadující antibiotickou léčbu; Použití krátkodobě působících hematopoetických růstových faktorů ovlivňujících krevní obraz do 1 týdne nebo dlouhodobě působících hematopoetických růstových faktorů do 2 týdnů před plánovanou aferézou pro výrobu CAR-T a podle posouzení vyšetřovatele ovlivňujících výrobu buněk;

Příjem kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků do 2 týdnů před plánovanou aferézou pro výrobu CAR-T a podle posouzení vyšetřovatele ovlivňujících výrobu buněk:

1. Kortikosteroidy: Subjekty přijímající systémovou steroidní terapii do 2 týdnů před plánovanou aferézou pro výrobu CAR-T a podle posouzení vyšetřovatele vyžadující dlouhodobou systémovou steroidní terapii během léčby (kromě inhalačního nebo lokálního použití); a subjekty přijímající systémovou steroidní terapii do 72 hodin před infuzí buněk (kromě inhalačního nebo lokálního použití);
2. Imunosupresiva: Subjekty přijímající imunosupresivní látky do 2 týdnů před plánovanou aferézou pro výrobu CAR-T; Velká chirurgická operace (kromě diagnostických výkonů a biopsií) do 4 týdnů před lymfodeplecí nebo plánovaná velká chirurgická operace během studie, nebo ne zcela zahojené chirurgické rány před zařazením; Očkování (živými-atenovanými) virovými vakcínami do 4 týdnů před screeningem; Anamnéza těžkého duševního onemocnění; Anamnéza alkoholismu nebo zneužívání návykových látek; Těhotné nebo kojící ženy a ženské subjekty plánující těhotenství do 2 let po infuzi buněk nebo mužské subjekty, jejichž partnerky plánují těhotenství do 2 let po jejich infuzi buněk; Subjekty s kontraindikacemi k jakýmkoli studijním postupům nebo jinými zdravotními stavy, které mohou podle posouzení vyšetřovatele a/nebo klinických standardů představovat nepřijatelná rizika.