Studie radiační terapie a cemiplimabu s nebo bez fianlimabu u pacientů s rakovinou močového měchýře

Kriteria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu
• ECOG 0–1

• Histologicky potvrzená diagnóza uroteliálního karcinomu.

  ° Variantní histologie je přijatelná, pokud převažuje uroteliální složka. Neuroendokrinní / malobuněčné složky jsou vyloučeny (vyšetřovatelé jsou vyzváni k diskusi se studijním týmem a hlavním řešitelem).

• Cystoskopicky a radiograficky potvrzené onemocnění cT2–4a cN0 cM0 podle American Joint Committee on Cancer Staging Manual, 8. vydání.

  • Pacienti s onemocněním cT4a, které invaduje do prostatického stromatu bez cystoskopického potvrzení svalové invaze, jsou způsobilí.
  • Klinicky negativní pánevní uzliny (cN0) na CT nebo MRI do 56 dnů: žádná pánevní lymfatická uzlina ≥15 mm v krátké ose. Pánevní uzliny 10–14 mm jsou povoleny, pokud nejsou podezřelé podle morfologie GU radiologie; pokud jsou považovány za podezřelé, biopsie nebo opakované zobrazení za 4–6 týdnů musí před zařazením potvrdit cN0. PET může informovat o rozhodnutí, ale není vyžadován.

• Pacient odmítá léčbu na bázi cisplatiny nebo není způsobilý pro léčbu na bázi cisplatiny na základě některého z následujících kritérií:

  • Odhadovaná nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min, ale < 60 ml/min
  • Ztráta sluchu audiometricky stupně 2 nebo vyšší (dle CTCAE v5.0)
  • Periferní neuropatie stupně 2 nebo vyšší (dle CTCAE v5.0)
• Dostupnost nádorového vzorku v bloku nebo 20 nebarvených sklíček z diagnózy svalově invazivního onemocnění. Pacienti s méně než 20 dostupnými sklíčky mohou být zařazeni po diskusi s hlavním řešitelem.
• Lékařsky vhodný kandidát pro radikální cystektomii dle MSK Attending Urologic Oncologist
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů v době randomizace

• Požadované výchozí laboratorní hodnoty:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 × 10^9/l
  • Trombocyty ≥ 100 × 10^9/l
  • Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (× ULN)
  • AST a ALT ≤ 3 × ULN
  • Částečný tromboplastinový čas (PTT)/protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,7 × ULN u pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci. Pacienti přijímající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku.

• Pro ženy v reprodukčním věku: souhlas zůstat zdrženlivými (tj. zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepci, jak je definováno níže:

  • Ženy musí zůstat zdrženlivé nebo používat nehormonální antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období plus 6 měsíců po poslední dávce cemiplimabu s nebo bez fianlimabu.
  • Příklady nehormonálních antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální tubární ligaci, sterilizaci muže a měděné nitroděložní tělísko.
  • Žena je považována za plodnou, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 po sobě jdoucích měsíců amenorey bez identifikované příčiny jiné než menopauza) a není trvale neplodná v důsledku chirurgického zákroku (tj. odstranění vaječníků, vejcovodů a/nebo dělohy) nebo jiné příčiny stanovené vyšetřovatelem (např. Müllerova ageneze). Podle této definice je žena s tubární ligací považována za plodnou. Definice plodnosti může být upravena pro soulad s místními směrnicemi nebo předpisy.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a přerušovaná soulož nejsou adekvátními metodami antikoncepce.
• Mužští účastníci musí být ochotni používat antikoncepci během studie a až do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

Kriteria pro vyloučení:

• Důkaz metastatického onemocnění na standardním stagingovém CT a/nebo MR zobrazení
• Důkaz metastáz v uzlinách (cN+), definovaný jako jakákoli pánevní uzlina ≥15 mm v krátké ose na CT/MRI nebo biopsií prokázané onemocnění uzlin jakékoli velikosti.
• Předchozí systémová chemoterapie nebo ne-BCG imunoterapie (např. kostimulace T buněk nebo cílení na imunitní kontrolní body s anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG-3, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137, IL-15 superagonistou nebo jinými léky specificky cílenými na T buňky kromě předchozí IL-2 terapie) pro léčbu karcinomu močového měchýře
• Předchozí léčba intravezikálním BCG do 6 týdnů před léčbou.
• Předchozí pánevní RT
• Probíhající nebo nedávný (do 2 let) důkaz autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu imunosupresivy. Následující nejsou vylučující: vitiligo, dětské astma, které se vyřešilo, reziduální hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituci, psoriáza nevyžadující systémovou léčbu.

• Pacienti užívající imunosupresivní dávky (≥ 10 mg denně prednizonu nebo ekvivalentu) systémových kortikosteroidů jiných než pro substituci kortikosteroidů nebudou způsobilí pro studii. Doporučuje se, aby pacienti nedostávali systémové kortikosteroidy jako hydrokortizon, prednizon, prednisolon (Solu-Medrol®) nebo dexamethason (Decadron®) kdykoli během studie, kromě případů život ohrožující nouze a/nebo k léčbě imunitně zprostředkované nežádoucí příhody.

  °Imunosupresivní dávky (≥ 10 mg denně prednizonu nebo ekvivalentu) systémových kortikosteroidů jiných než pro substituci kortikosteroidů musí být ukončeny do 14 dnů od zahájení neoadjuvantní SBRT.

• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů před plánovaným začátkem studijního léku.

  • Živá nebo živá atenuovaná vakcinace s replikačním potenciálem. Pokud pacient plánuje obdržet vakcínu proti COVID-19 před začátkem studijního léku, účast ve studii by měla být odložena alespoň o 1 týden po jakékoli vakcinaci proti COVID-19. Během léčebného období se doporučuje odložit vakcinaci proti COVID-19, dokud pacienti nedostávají a tolerují stabilní dávku studijního léku. Dávka vakcíny by neměla být podána méně než 48 hodin před nebo po podání studijního léku.
  • Živé vakcíny jsou také zakázány během neoadjuvantní terapie a po dobu 90 dnů po dokončení neoadjuvantní terapie.
• Podstoupil alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu
• Nestabilní angina pectoris.
• Městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) stupně II nebo vyššího.
• Anamnéza infarktu myokardu do 6 měsíců.
• Anamnéza cévní mozkové příhody do 6 měsíců.
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie. Terapeutická antikoagulace je povolena, ale pacienti musí mít stabilní dávku.
• Velký chirurgický výkon do 28 dnů před studií kromě transuretrální resekce nádoru močového měchýře.
• Závažná, nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
• Jiný předchozí maligní nádor aktivní v předchozích 2 letech, kromě lokálního nebo orgánově omezeného časného stadia rakoviny, která byla definitivně léčena s léčebným záměrem nebo nevyžaduje léčbu, nevyžaduje probíhající léčbu, nemá důkaz aktivního onemocnění a má zanedbatelné riziko recidivy, a proto je nepravděpodobné, že by interferovala s cílovými parametry studie.
• Nekontrolovaná infekce HIV, HBV nebo HCV; nebo diagnóza imunodeficience, která souvisí s chronickou infekcí nebo ji způsobuje.

• Poznámky:

  • Pacienti se známou HIV, kteří mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelný virus a počet CD4 nad 350 buď spontánně, nebo na stabilním antivirovém režimu), jsou povoleni. U pacientů s kontrolovanou infekcí HIV bude monitorování prováděno podle místních standardů.
  • Pacienti se známou hepatitidou B (HepBsAg+), kteří mají kontrolovanou infekci (sérová DNA viru hepatitidy B PCR pod limitem detekce A přijímající antivirovou terapii pro hepatitidu B), jsou povoleni. Pacienti s kontrolovanými infekcemi musí podstoupit periodické monitorování HBV DNA podle místních standardů a musí zůstat na antivirové terapii alespoň 6 měsíců po poslední dávce zkoumaného studijního léku.
  • Pacienti, kteří jsou známí jako pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV Ab+), kteří mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelná HCV RNA PCR buď spontánně, nebo v reakci na úspěšný předchozí průběh anti-HCV terapie), jsou povoleni.
  • Pacienti s HIV nebo hepatitidou musí být před zahájením a pravidelně po dobu trvání jejich účasti v studii přezkoumáni kvalifikovaným specialistou (např. infekčním onemocněním nebo hepatologem), který toto onemocnění léčí.
• Účastníci s anamnézou myokarditidy.

• Troponin T (TnT) nebo troponin I (TnI) > 2× institucionální ULN na začátku.

  • Hladiny TnT nebo TnI mezi > 1 až 2× ULN jsou povoleny, pokud opakované hladiny do 24 hodin jsou ≤ 1× ULN.
  • Pokud jsou hladiny TnT nebo TnI > 1 až 2× ULN do 24 hodin, subjekt může podstoupit kardiologické vyšetření a být zvážen k léčbě vyšetřovatelem na základě úsudku v nejlepším zájmu pacienta.
• Známá přecitlivělost na účinné látky nebo na kteroukoli z pomocných látek.

• WOCBP* musí mít negativní sérum (beta-hCG) při screeningu.

  • WOCBP jsou definovány jako ženy, které jsou plodné od menarché až do postmenopauzy, pokud nejsou trvale sterilní. Metody trvalé sterilizace zahrnují hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii.

    • Postmenopauzální stav je definován jako absence menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina FSH v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen nepoužívajících hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Nicméně v nepřítomnosti 12 měsíců amenorey je jediné měření FSH nedostatečné k určení výskytu postmenopauzálního stavu. Výše uvedené definice jsou podle směrnice CTFG.

Těhotenské testy a antikoncepce nejsou vyžadovány u žen s dokumentovanou hysterektomií nebo tubární ligací.

• Mužští účastníci studie s partnery WOCBP jsou povinni používat kondomy během studie a až do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby, pokud nejsou vasektomizováni nebo neprovozují sexuální abstinenci.
• Vasektomizovaný partner nebo vasektomizovaný účastník studie musí mít lékařské posouzení chirurgického úspěchu.

• Periodická abstinence (kalendářní, symptotermální, postovulační metody), přerušovaná soulož (coitus interruptus), pouze spermicidy a LAM nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženský kondom a mužský kondom by neměly být používány společně.

  • WOCBP musí souhlasit, že nebudou darovat vajíčka (ova, oocyty) pro účely asistované reprodukce během celé studie a až do 6 měsíců po poslední léčbě
  • Všichni muži musí souhlasit, že nebudou darovat spermie během studie a po dobu 6 měsíců po přijetí poslední dávky terapie
  • Těhotné nebo kojící ženy.
  • Ženy v reprodukčním věku (WOCBP)*, které nejsou ochotny praktikovat vysoce účinnou antikoncepci před první dávkou/zahájením první léčby, během studie a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce. Vysoce účinná antikoncepční opatření zahrnují:
• stabilní užívání kombinované hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a progestogen) (perorální, intravaginální, transdermální) nebo pouze progestogenní hormonální antikoncepce (perorální, injekční, implantovatelná) spojené s inhibicí ovulace zahájené 2 nebo více menstruačních cyklů před screeningem;
• nitroděložní tělísko; nitroděložní hormonální systém;
• bilaterální tubární okluze/ligace;
• vasektomizovaný partner (za předpokladu, že mužský vasektomizovaný partner je jediným sexuálním partnerem účastnice studie WOCBP a že vasektomizovaný partner získal lékařské posouzení chirurgického úspěchu zákroku); a/nebo
• sexuální abstinence
• Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze pokud je definována jako zdržení se heterosexuálního styku během celého období rizika spojeného se studijními léky. Spolehlivost sexuální abstinence musí být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu subjektu.

• Periodická abstinence (kalendářní, symptotermální, postovulační metody), přerušovaná soulož (coitus interruptus), pouze spermicidy a LAM nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženský kondom a mužský kondom by neměly být používány společně.

  • Aktivní infekce vyžadující terapii.
  • Subjekty, které jsou nuceně zadržovány k léčbě psychiatrického onemocnění.
  • Anamnéza nebo současný důkaz významné (CTCAE stupeň ≥ 2) lokální nebo systémové infekce (např. celulitida, pneumonie, sepse) vyžadující systémovou antibiotickou léčbu do 2 týdnů před první dávkou studijního léku.