Исследование лучевой терапии и цемиплимаба с фианлимабом или без него у пациентов с раком мочевого пузыря

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет на момент получения информированного согласия
• ECOG 0-1

• Гистологически подтвержденный диагноз уротелиальной карциномы.

  ° Вариантная гистология допустима, если присутствует преобладающий уротелиальный компонент. Любые нейроэндокринные/мелкоклеточные компоненты исключаются (исследователям рекомендуется обсудить с командой исследования и главным исследователем).

• Цистоскопически и рентгенологически подтвержденное заболевание cT2-4a cN0 cM0 согласно Руководству по стадированию рака Американского объединенного комитета по раку, 8-е издание.

  • Пациенты с заболеванием cT4a, прорастающим в строму предстательной железы без цистоскопического подтверждения инвазии в мышцу, имеют право на участие.
  • Клинически негативные по лимфоузлам таза (cN0) по данным КТ или МРТ в течение 56 дней: отсутствие тазовых лимфатических узлов ≥15 мм по короткой оси. Тазовые узлы 10-14 мм допустимы, если они не вызывают подозрений по морфологии согласно радиологии мочеполовой системы; если считаются подозрительными, биопсия или повторная визуализация через 4-6 недель должны подтвердить cN0 до включения. ПЭТ может использоваться для оценки, но не является обязательным.

• Пациент отказывается от терапии на основе цисплатина или не подходит для терапии на основе цисплатина по любому из следующих критериев:

  • Расчетный или рассчитанный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин, но < 60 мл/мин
  • Слуховая потеря 2 степени или выше (по CTCAE v5.0)
  • Периферическая нейропатия 2 степени или выше (по CTCAE v5.0)
• Наличие опухолевого блока или 20 неокрашенных срезов из диагноза мышечно-инвазивного заболевания. Пациенты с менее чем 20 доступными срезами могут быть включены после обсуждения с главным исследователем.
• Медицински подходящий кандидат для радикальной цистэктомии, по мнению онколога-уролога MSK
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель на момент рандомизации

• Требуемые исходные лабораторные значения:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1.0 x 10^9/л
  • Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л
  • Билирубин ≤1.5 верхнего предела нормы (x ВПН)
  • АСТ и АЛТ ≤ 3 x ВПН
  • Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ)/протромбиновое время (ПВ) ≤1.5 x ВПН или международное нормализованное отношение (МНО) < 1.7 x ВПН для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию. Пациенты, получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию, должны быть на стабильной дозе.

• Для женщин детородного потенциала: согласие на воздержание (т.е. отказ от гетеросексуальных половых контактов) или использование контрацепции, как определено ниже:

  • Женщины должны оставаться воздержанными или использовать негормональные методы контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения плюс 6 месяцев после последней дозы цимиплимаба с фианлимабом или без него.
  • Примеры негормональных методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию и медные внутриматочные спирали.
  • Женщина считается имеющей детородный потенциал, если у нее наступила менархе, она не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без выявленной причины, кроме менопаузы) и не является постоянно бесплодной из-за операции (т.е. удаления яичников, маточных труб и/или матки) или другой причины, определенной исследователем (например, агенезия Мюллеровых протоков). Согласно этому определению, женщина с перевязкой маточных труб считается имеющей детородный потенциал. Определение детородного потенциала может быть адаптировано для соответствия местным руководствам или правилам.
  • Надежность полового воздержания должна оцениваться в связи с продолжительностью клинического испытания и предпочтительным и обычным образом жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптомотермальный или постовуляционный методы) и прерванный половой акт не являются адекватными методами контрацепции.
• Мужчины-участники должны быть готовы использовать контрацепцию во время исследования и до 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.

Критерии исключения:

• Признаки метастатического заболевания на стандартной стадирующей КТ и/или МРТ
• Признаки метастазов в лимфатические узлы (cN+), определяемые как любой тазовый узел ≥15 мм по короткой оси на КТ/МРТ или биопсией подтвержденное заболевание узлов любого размера.
• Предыдущая системная химиотерапия или не-БЦЖ иммунотерапия (например, костимуляция Т-клеток или нацеливание на пути иммунных контрольных точек с помощью анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-LAG-3, анти-PD-L2, анти-CTLA-4, анти-CD137, суперагониста IL-15 или других лекарств, специфически нацеленных на Т-клетки, кроме предыдущей терапии IL-2) для лечения рака мочевого пузыря
• Предыдущая терапия внутрипузырной БЦЖ в течение 6 недель до лечения.
• Предыдущая лучевая терапия таза
• Текущие или недавние (в течение 2 лет) признаки аутоиммунного заболевания, потребовавшего системного лечения иммуносупрессивными средствами. Следующие состояния не являются исключающими: витилиго, детская астма, которая разрешилась, остаточный гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения.

• Пациенты, использующие иммуносупрессивные дозы (≥ 10 мг в день преднизона или эквивалента) системных кортикостероидов, кроме заместительной терапии кортикостероидами, не будут иметь права на участие в исследовании. Рекомендуется, чтобы пациенты не получали системные кортикостероиды, такие как гидрокортизон, преднизон, преднизолон (Солу-Медрол®) или дексаметазон (Декадрон®) в любое время на протяжении исследования, за исключением случаев угрожающей жизни чрезвычайной ситуации и/или для лечения иммуноопосредованного нежелательного явления.

  °Иммуносупрессивные дозы (≥ 10 мг в день преднизона или эквивалента) системных кортикостероидов, кроме заместительной терапии кортикостероидами, должны быть отменены в течение 14 дней после начала неоадъювантной СБРТ.

• Получил живую вакцину в течение 30 дней до запланированного начала приема исследуемого препарата.

  • Живая или живая аттенуированная вакцинация с потенциалом репликации. Если пациент намеревается получить вакцину против COVID-19 до начала приема исследуемого препарата, участие в исследовании следует отложить как минимум на 1 неделю после любой вакцинации против COVID-19. В течение периода лечения рекомендуется отложить вакцинацию против COVID-19 до тех пор, пока пациенты не будут получать и переносить стабильную дозу исследуемого препарата. Доза вакцины не должна вводиться менее чем за 48 часов до или после приема исследуемого препарата.
  • Живые вакцины также запрещены во время неоадъювантной терапии и в течение 90 дней после завершения неоадъювантной терапии.
• Имел аллогенную трансплантацию ткани/твердого органа
• Нестабильная стенокардия.
• Застойная сердечная недостаточность II степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• История инфаркта миокарда в течение 6 месяцев.
• История инсульта в течение 6 месяцев.
• Признаки диатеза кровоточивости или коагулопатии. Терапевтическая антикоагулянтная терапия разрешена, но пациенты должны быть на стабильной дозе.
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до исследования, кроме трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря.
• Серьезная, незаживающая рана, язва или перелом кости.
• Другая предшествующая злокачественная опухоль, активная в течение предыдущих 2 лет, за исключением локального или ограниченного органом рака ранней стадии, который был окончательно вылечен с целью излечения или не требует лечения, не требует постоянного лечения, не имеет признаков активного заболевания и имеет незначительный риск рецидива и поэтому вряд ли повлияет на конечные точки исследования.
• Неконтролируемая инфекция ВИЧ, HBV или HCV; или диагноз иммунодефицита, связанного с хронической инфекцией или приводящего к ней.

• Примечания:

  • Разрешены пациенты с известным ВИЧ, у которых инфекция контролируется (неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 выше 350 либо спонтанно, либо на стабильной антиретровирусной схеме). Для пациентов с контролируемой ВИЧ-инфекцией мониторинг будет проводиться в соответствии с местными стандартами.
  • Разрешены пациенты с известным гепатитом B (HepBsAg+), у которых инфекция контролируется (ПЦР ДНК вируса гепатита B в сыворотке ниже предела обнаружения И получающие противовирусную терапию по поводу гепатита B). Пациенты с контролируемыми инфекциями должны проходить периодический мониторинг ДНК HBV в соответствии с местными стандартами и должны оставаться на противовирусной терапии как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
  • Разрешены пациенты, у которых известны положительные антитела к вирусу гепатита C (HCV Ab+), у которых инфекция контролируется (неопределяемая РНК HCV по ПЦР либо спонтанно, либо в ответ на успешный предыдущий курс противовирусной терапии HCV).
  • Пациенты с ВИЧ или гепатитом должны быть рассмотрены квалифицированным специалистом (например, инфекционистом или гепатологом), управляющим этим заболеванием, до начала и регулярно в течение всего периода участия в испытании.
• Участники с историей миокардита.

• Тропонин T (TnT) или тропонин I (TnI) > 2x институционального ВПН на исходном уровне.

  • Уровни TnT или Tnl между > 1 до 2x ВПН допустимы, если повторные уровни в течение 24 часов составляют ≤ 1x ВПН.
  • Если уровни TnT или Tnl составляют > 1 до 2x ВПН в течение 24 часов, субъект может пройти кардиологическое обследование и быть рассмотрен для лечения исследователем на основе суждения в наилучших интересах пациента.
• Известная гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ.

• Женщины детородного потенциала (ЖДП)* должны иметь отрицательный результат анализа сыворотки (бета-ХГЧ) при скрининге.

  • ЖДП определяются как женщины, которые фертильны после менархе до наступления постменопаузы, если они не являются постоянно стерильными. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию.

    • Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень ФСГ в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональную контрацепцию или гормональную заместительную терапию. Однако при отсутствии 12 месяцев аменореи единичное измерение ФСГ недостаточно для определения наступления постменопаузального состояния. Вышеуказанные определения соответствуют руководству CTFG.

Тестирование на беременность и контрацепция не требуются для женщин с документально подтвержденной гистерэктомией или перевязкой маточных труб.

• Мужчины-участники исследования с партнершами ЖДП должны использовать презервативы во время исследования и до 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения, если они не вазэктомированы или не практикуют половое воздержание.
• Вазэктомированный партнер или вазэктомированный участник исследования должен иметь медицинскую оценку успешности операции.

• Периодическое воздержание (календарный, симптомотермальный, постовуляционный методы), прерванный половой акт (коитус прерванный), только спермициды и метод лактационной аменореи (ЛАМ) не являются приемлемыми методами контрацепции. Женский презерватив и мужской презерватив не должны использоваться вместе.

  • ЖДП должны согласиться не сдавать яйцеклетки (овы, ооциты) для целей вспомогательной репродукции в течение всего испытания и до 6 месяцев после последнего лечения
  • Все мужчины должны согласиться не сдавать сперму во время испытания и в течение 6 месяцев после получения последней дозы терапии
  • Беременные или кормящие женщины.
  • Женщины детородного потенциала (ЖДП)*, которые не желают практиковать высокоэффективную контрацепцию до начальной дозы/начала первого лечения, во время исследования и как минимум в течение 6 месяцев после последней дозы. Высокоэффективные меры контрацепции включают:
• стабильное использование комбинированной (содержащей эстроген и прогестаген) гормональной контрацепции (оральной, интравагинальной, трансдермальной) или только прогестагенной гормональной контрацепции (оральной, инъекционной, имплантируемой), связанной с подавлением овуляции, начатой за 2 или более менструальных цикла до скрининга;
• внутриматочная спираль; внутриматочная гормон-высвобождающая система;
• двусторонняя окклюзия/перевязка маточных труб;
• вазэктомированный партнер (при условии, что мужчина-вазэктомированный партнер является единственным половым партнером участницы исследования ЖДП и что вазэктомированный партнер получил медицинскую оценку успешности операции); и/или
• половое воздержание
• Половое воздержание считается высокоэффективным методом только в том случае, если оно определено как воздержание от гетеросексуальных половых контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемыми препаратами. Надежность полового воздержания необходимо оценивать в связи с продолжительностью клинического испытания и предпочтительным и обычным образом жизни субъекта.

• Периодическое воздержание (календарный, симптомотермальный, постовуляционный методы), прерванный половой акт (коитус прерванный), только спермициды и метод лактационной аменореи (ЛАМ) не являются приемлемыми методами контрацепции. Женский презерватив и мужской презерватив не должны использоваться вместе.

  • Активная инфекция, требующая терапии.
  • Субъекты, которые принудительно задержаны для лечения психического заболевания.
  • История или текущие признаки значительной (CTCAE степень ≥ 2) локальной или системной инфекции (например, целлюлит, пневмония, септицемия), потребовавшей системного лечения антибиотиками в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.