Een onderzoek naar radiotherapie en cemiplimab met of zonder fianlimab bij mensen met blaaskanker

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• ECOG 0-1

• Histologisch bevestigde diagnose van urotheelcarcinoom.

  ° Variante histologie is acceptabel als er een overwegend urotheelcomponent aanwezig is. Elke neuro-endocriene / kleincellige componenten zijn uitgesloten (onderzoekers worden aangemoedigd om dit met het studieteam en PI te bespreken)

• Cystoscopisch en radiografisch bevestigde cT2-4a cN0 cM0 ziekte volgens de American Joint Committee on Cancer Staging Manual, 8e editie.

  • Patiënten met cT4a-ziekte die de prostaatstroma binnendringt zonder cystoscopische bevestiging van spierinvasie komen in aanmerking.
  • Klinisch lymfekliernegatief bekken (cN0) op CT of MRI binnen 56 dagen: geen bekkenlymfeklier ≥15 mm korte as. Bekkenlymfeklieren van 10-14 mm zijn toegestaan als ze niet verdacht zijn volgens de GU-radiologie morfologie; indien als verdacht beschouwd, moet een biopsie of herhaalde beeldvorming binnen 4-6 weken cN0 bevestigen vóór inclusie. PET kan de beoordeling ondersteunen maar is niet vereist.

• Patiënt weigert op cisplatine gebaseerde therapie of komt niet in aanmerking voor op cisplatine gebaseerde therapie op basis van een van de volgende criteria:

  • Geschatte of berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min maar < 60 ml/min
  • Graad 2 of hoger audiometrisch gehoorverlies (volgens CTCAE v5.0)
  • Graad 2 of hoger perifere neuropathie (volgens CTCAE v5.0)
• Beschikbaarheid van tumorblok of 20 ongekleurde coupes van de diagnose van spierinvasieve ziekte. Patiënten met minder dan 20 coupes beschikbaar kunnen na overleg met de hoofdonderzoeker worden geïncludeerd.
• Medisch geschikte kandidaat voor radicale cystectomie, volgens MSK Attending Urologic Oncologist
• Levensverwachting ≥ 12 weken bij randomisatie

• Vereiste initiële laboratoriumwaarden:

  • Absoluut neutrofiel aantal ≥ 1,0 x 10^9/L
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L
  • Bilirubine ≤1,5 keer de bovengrens van normaal (x BGN)
  • AST en ALT ≤ 3 x BGN
  • Partiële tromboplastinetijd (PTT)/protrombinetijd (PT) ≤1,5 x BGN of internationaal genormaliseerde ratio (INR) < 1,7 x BGN voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen. Patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis gebruiken.

• Voor vrouwen met kinderwens: overeenkomst om zich te onthouden (d.w.z. zich te onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of anticonceptie te gebruiken, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Vrouwen moeten zich onthouden of niet-hormonale anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode plus 6 maanden na de laatste dosis cemiplimab met of zonder fianlimab.
  • Voorbeelden van niet-hormonale anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn bilaterale tubale ligatie, mannelijke sterilisatie en koperhoudende spiraaltjes
  • Een vrouw wordt beschouwd als vruchtbaar als ze postmenarche is, geen postmenopauzale status heeft bereikt (≥ 12 opeenvolgende maanden amenorroe zonder geïdentificeerde oorzaak anders dan menopauze) en niet permanent onvruchtbaar is door een operatie (d.w.z. verwijdering van eierstokken, eileiders en/of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals bepaald door de onderzoeker (bijv. Müller-agenese). Volgens deze definitie wordt een vrouw met een tubale ligatie als vruchtbaar beschouwd. De definitie van vruchtbaarheid kan worden aangepast voor afstemming met lokale richtlijnen of voorschriften.
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethoden) en coïtus interruptus zijn geen adequate anticonceptiemethoden.
• Mannelijke proefpersonen moeten bereid zijn anticonceptie te gebruiken tijdens de studie en tot 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.

Exclusiecriteria:

• Bewijs van metastatische ziekte op standaard stadiërings-CT en/of MR-beeldvorming
• Bewijs van lymfekliermetastase (cN+), gedefinieerd als een bekkenlymfeklier ≥15 mm korte as op CT/MRI of biopsie-bewezen lymfeklierziekte van welke grootte dan ook.
• Eerdere systemische chemotherapie of niet-BCG-immunotherapie (bijv. T-cel co-stimulatie of targeting van immuuncheckpointroutes met anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG-3, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137, IL-15 superagonist, of andere geneesmiddelen die specifiek T-cellen targeten anders dan eerdere IL-2-therapie) voor de behandeling van blaaskanker
• Eerdere therapie met intravesicale BCG binnen 6 weken voor behandeling.
• Eerdere bekkenbestraling
• Lopend of recent (binnen 2 jaar) bewijs van een auto-immuunziekte die systemische behandeling met immunosuppressiva vereiste. De volgende zijn niet-uitsluitend: vitiligo, kinderastma dat is opgelost, resterende hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist.

• Patiënten die immunosuppressieve doses (≥ 10 mg per dag prednison of equivalent) van systemische corticosteroïden gebruiken anders dan voor corticosteroidvervanging komen niet in aanmerking voor de studie. Het wordt aanbevolen dat patiënten tijdens de hele studie geen systemische corticosteroïden zoals hydrocortison, prednison, prednisolon (Solu-Medrol®) of dexamethason (Decadron®) krijgen, behalve in het geval van een levensbedreigende noodsituatie en/of om een immuungemedieerde bijwerking te behandelen.

  °Immunosuppressieve doses (≥ 10 mg per dag prednison of equivalent) van systemische corticosteroïden anders dan voor corticosteroidvervanging moeten worden gestaakt binnen 14 dagen na aanvang van neoadjuvante SBRT.

• Een levend vaccin ontvangen binnen 30 dagen voor de geplande start van de studiemedicatie.

  • Levende of levend verzwakte vaccinatie met replicatiepotentieel. Als een patiënt van plan is een COVID-19-vaccin te ontvangen vóór de start van het studiegeneesmiddel, moet deelname aan de studie minstens 1 week worden uitgesteld na elke COVID-19-vaccinatie. Tijdens de behandelingsperiode wordt aanbevolen COVID-19-vaccinatie uit te stellen tot patiënten een stabiele dosis van het studiegeneesmiddel krijgen en verdragen. Een vaccindosis mag niet minder dan 48 uur voor of na toediening van het studiegeneesmiddel worden gegeven.
  • Levende vaccins zijn ook verboden tijdens neoadjuvante therapie en gedurende 90 dagen na voltooiing van neoadjuvante therapie.
• Een allogene weefsel/vaste orgaantransplantatie heeft ondergaan
• Instabiele angina pectoris.
• New York Heart Association (NYHA) Graad II of hoger congestief hartfalen.
• Geschiedenis van myocardinfarct binnen 6 maanden.
• Geschiedenis van beroerte binnen 6 maanden.
• Bewijs van bloeddiathese of stollingsstoornis. Therapeutische antistolling is toegestaan, maar patiënten moeten een stabiele dosis gebruiken.
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voor de studie anders dan transurethrale resectie van blaastumor.
• Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
• Andere eerdere maligniteit actief in de afgelopen 2 jaar, behalve lokale of orgaanbegrensde vroegstadiumkanker die definitief met curatieve intentie is behandeld of geen behandeling vereist, geen voortdurende behandeling vereist, geen bewijs van actieve ziekte heeft en een verwaarloosbaar risico op recidief heeft en daarom waarschijnlijk niet interfereert met de eindpunten van de studie.
• Ongereguleerde infectie met HIV, HBV of HCV-infectie; of diagnose van immunodeficiëntie die gerelateerd is aan of resulteert in chronische infectie.

• Opmerkingen:

  • Patiënten met bekende HIV die een gecontroleerde infectie hebben (ondetecteerbaar viraal en CD4-aantal boven 350, spontaan of op een stabiel antiviraal regime) zijn toegestaan. Voor patiënten met gecontroleerde HIV-infectie wordt monitoring uitgevoerd volgens lokale standaarden.
  • Patiënten met bekende hepatitis B (HepBsAg+) die een gecontroleerde infectie hebben (serum hepatitis B-virus DNA PCR onder de detectiegrens EN antivirale therapie voor hepatitis B krijgen) zijn toegestaan. Patiënten met gecontroleerde infecties moeten periodieke monitoring van HBV-DNA ondergaan volgens lokale standaarden en moeten minstens 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksstudiegeneesmiddel antivirale therapie blijven gebruiken.
  • Patiënten die bekend zijn met positieve hepatitis C-virusantistoffen (HCV Ab+) die een gecontroleerde infectie hebben (ondetecteerbaar HCV-RNA door PCR, spontaan of als reactie op een succesvolle eerdere anti-HCV-therapie) zijn toegestaan.
  • Patiënten met HIV of hepatitis moeten vóór aanvang en regelmatig gedurende hun deelname aan de proef worden beoordeeld door een gekwalificeerde specialist (bijv. infectieziekten of hepatoloog) die deze ziekte behandelt.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van myocarditis.

• Troponine T (TnT) of troponine I (TnI) > 2x institutionele BGN bij baseline.

  • TnT of TnI-niveaus tussen > 1 tot 2x BGN zijn toegestaan als herhaalde niveaus binnen 24 uur ≤ 1x BGN zijn.
  • Als TnT of TnI-niveaus binnen 24 uur > 1 tot 2x BGN zijn, kan de proefpersoon een cardiale evaluatie ondergaan en door de onderzoeker worden overwogen voor behandeling op basis van het oordeel in het beste belang van de patiënt.
• Bekende overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de hulpstoffen.

• WOCBP* moet een negatieve serum (beta-hCG) hebben bij screening.

  • WOCBP worden gedefinieerd als vrouwen die vruchtbaar zijn na de menarche totdat ze postmenopauzaal worden, tenzij permanent steriel. Permanente sterilisatiemethoden zijn onder meer hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie.

    • Een postmenopauzale status wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak. Een hoog FSH-niveau in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een postmenopauzale status te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormoonvervangende therapie gebruiken. Echter, bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting onvoldoende om het optreden van een postmenopauzale status te bepalen. De bovenstaande definities zijn volgens de CTFG-richtlijn.

Zwangerschapstesten en anticonceptie zijn niet vereist voor vrouwen met gedocumenteerde hysterectomie of tubale ligatie.

• Mannelijke studie deelnemers met WOCBP-partners moeten condooms gebruiken tijdens de studie en tot 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling, tenzij ze gesteriliseerd zijn of seksuele onthouding beoefenen.
• Gesteriliseerde partner of gesteriliseerde studie deelnemer moet een medische beoordeling van het chirurgische succes hebben ontvangen.

• Periodieke onthouding (kalender-, symptothermale, postovulatiemethoden), coïtus interruptus, alleen spermadodende middelen en LAM zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden. Vrouwelijk condoom en mannelijk condoom mogen niet samen worden gebruikt.

  • WOCBP moeten ermee instemmen geen eicellen (ova, oöcyten) te doneren voor doeleinden van geassisteerde voortplanting gedurende de hele proef en tot 6 maanden na de laatste behandeling
  • Alle mannen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens de proef en gedurende 6 maanden na ontvangst van de laatste therapiedosis
  • Zwangere of zogende vrouwen.
  • Vrouwen met kinderwens (WOCBP)* die niet bereid zijn zeer effectieve anticonceptie te gebruiken vóór de initiële dosis/start van de eerste behandeling, tijdens de studie en gedurende minstens 6 maanden na de laatste dosis. Zeer effectieve anticonceptiemaatregelen zijn onder meer:
• stabiel gebruik van gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie (oraal, intravaginaal, transdermaal) of alleen progestageen hormonale anticonceptie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar) geassocieerd met remming van ovulatie gestart 2 of meer menstruatiecycli vóór screening;
• spiraaltje; intra-uterien hormoonafgevend systeem;
• bilaterale tubale occlusie/ligatie;
• gesteriliseerde partner (mits de mannelijke gesteriliseerde partner de enige seksuele partner is van de WOCBP-studiedeelnemer en dat de gesteriliseerde partner een medische beoordeling van het chirurgische succes voor de procedure heeft gekregen); en/of
• seksuele onthouding
• Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als deze wordt gedefinieerd als zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende de hele risicoperiode geassocieerd met de studie geneesmiddelen. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische proef en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon.

• Periodieke onthouding (kalender-, symptothermale, postovulatiemethoden), coïtus interruptus, alleen spermadodende middelen en LAM zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden. Vrouwelijk condoom en mannelijk condoom mogen niet samen worden gebruikt.

  • Actieve infectie die therapie vereist.
  • Proefpersonen die gedwongen worden opgenomen voor behandeling van een psychiatrische ziekte.
  • Geschiedenis of huidig bewijs van significante (CTCAE graad ≥ 2) lokale of systemische infectie (bijv. cellulitis, pneumonie, septicemie) die systemische antibioticabehandeling vereiste binnen 2 weken voor de eerste dosis van de proefmedicatie.