Uno studio sulla radioterapia e Cemiplimab con o senza Fianlimab in persone con cancro alla vescica

Criteri di inclusione:

• Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato
• ECOG 0-1

• Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma uroteliale.

  ° Le varianti istologiche sono accettabili se esiste un componente uroteliale predominante. Eventuali componenti neuroendocrine / a piccole cellule sono escluse (si incoraggiano gli investigatori a discutere con il team di studio e il PI)

• Malattia cT2-4a cN0 cM0 confermata cistoscopicamente e radiograficamente secondo l'American Joint Committee on Cancer Staging Manual, 8a edizione.

  • I pazienti con malattia cT4a che invade lo stroma prostatico senza conferma cistoscopica dell'invasione muscolare sono idonei.
  • Pelvi clinicamente negativa per linfonodi (cN0) alla TC o RM entro 56 giorni: nessun linfonodo pelvico con asse corto ≥15 mm. Sono consentiti linfonodi pelvici da 10 a 14 mm se non sospetti per morfologia radiologica urologica; se ritenuti sospetti, una biopsia o una ripetizione dell'imaging entro 4-6 settimane deve confermare cN0 prima dell'arruolamento. La PET può informare la valutazione ma non è richiesta.

• Il paziente rifiuta la terapia a base di cisplatino o non è idoneo per la terapia a base di cisplatino in base a uno dei seguenti criteri:

  • Clearance della creatinina stimata o calcolata ≥ 30 ml/min ma < 60 ml/min
  • Perdita uditiva audiometrica di grado 2 o superiore (secondo CTCAE v5.0)
  • Neuropatia periferica di grado 2 o superiore (secondo CTCAE v5.0)
• Disponibilità di un blocco di tessuto tumorale o 20 vetrini non colorati dalla diagnosi di malattia muscolo-invasiva. I pazienti con meno di 20 vetrini disponibili possono essere arruolati dopo discussione con il Principal Investigator.
• Candidato clinicamente appropriato per cistectomia radicale, secondo l'Urologo Oncologo responsabile del MSK
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane alla randomizzazione

• Valori di laboratorio iniziali richiesti:

  • Conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1,0 x 10^9/L
  • Piastrine ≥ 100 x 10^9/L
  • Bilirubina ≤1,5 volte il limite superiore del normale (x ULN)
  • AST e ALT ≤ 3 x ULN
  • Tempo di tromboplastina parziale (PTT)/tempo di protrombina (PT) ≤1,5 x ULN o rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,7 x ULN per i pazienti che non ricevono anticoagulazione terapeutica. I pazienti che ricevono anticoagulazione terapeutica devono essere a una dose stabile.

• Per le donne in età fertile: accordo a rimanere astinenti (cioè astenersi da rapporti eterosessuali) o usare contraccezione, come definito di seguito:

  • Le donne devono rimanere astinenti o utilizzare metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento più 6 mesi dopo l'ultima dose di cemiplimab con o senza fianlimab.
  • Esempi di metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile e dispositivi intrauterini di rame
  • Una donna è considerata in età fertile se è post-menarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è permanentemente infertile a causa di intervento chirurgico (cioè rimozione di ovaie, tube di Falloppio e/o utero) o di altra causa determinata dall'investigatore (es. agenesia di Müller). Secondo questa definizione, una donna con legatura delle tube è considerata in età fertile. La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearsi alle linee guida o regolamenti locali.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (es. metodi del calendario, dell'ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi adeguati.
• I soggetti maschi devono essere disposti a usare contraccezione durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

• Evidenza di malattia metastatica alla TC di stadiazione standard e/o imaging RM
• Evidenza di metastasi linfonodali (cN+), definita come qualsiasi linfonodo pelvico con asse corto ≥15 mm alla TC/RM o malattia linfonodale di qualsiasi dimensione confermata da biopsia.
• Precedente chemioterapia sistemica o immunoterapia non-BCG (es. co-stimolazione delle cellule T o targeting delle vie di checkpoint immunitario con anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG-3, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137, superagonista dell'IL-15, o altri farmaci specificamente mirati alle cellule T diversi dalla precedente terapia con IL-2) per il trattamento del cancro alla vescica
• Precedente terapia con BCG endovescicale entro 6 settimane dal trattamento.
• Precedente RT pelvica
• Evidenza in corso o recente (entro 2 anni) di una malattia autoimmune che ha richiesto trattamento sistemico con agenti immunosoppressori. I seguenti non sono esclusivi: vitiligine, asma infantile risolta, ipotiroidismo residuo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, psoriasi che non richiede trattamento sistemico.

• I pazienti che utilizzano dosi immunosoppressive (≥ 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) di corticosteroidi sistemici diversi dalla sostituzione corticosteroidale non saranno idonei per lo studio. Si raccomanda che i pazienti non ricevano corticosteroidi sistemici come idrocortisone, prednisone, prednisolone (Solu-Medrol®) o desametasone (Decadron®) in qualsiasi momento durante lo studio, tranne nel caso di un'emergenza pericolosa per la vita e/o per trattare un evento avverso immuno-mediato.

  ° Le dosi immunosoppressive (≥ 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) di corticosteroidi sistemici diversi dalla sostituzione corticosteroidale devono essere interrotte entro 14 giorni dall'inizio della SBRT neoadiuvante.

• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dalla data pianificata di inizio del farmaco in studio.

  • Vaccinazione viva o viva attenuata con potenziale replicativo. Se un paziente intende ricevere un vaccino COVID-19 prima dell'inizio del farmaco in studio, la partecipazione allo studio dovrebbe essere ritardata di almeno 1 settimana dopo qualsiasi vaccinazione COVID-19. Durante il periodo di trattamento, si raccomanda di ritardare la vaccinazione COVID-19 fino a quando i pazienti non stanno ricevendo e tollerando una dose stabile del farmaco in studio. Una dose di vaccino non dovrebbe essere somministrata meno di 48 ore prima o dopo la somministrazione del farmaco in studio.
  • I vaccini vivi sono anche vietati durante la terapia neoadiuvante e per 90 giorni dopo il completamento della terapia neoadiuvante.
• Ha avuto un trapianto allogenico di tessuto/organo solido
• Angina instabile.
• Scompenso cardiaco congestizio di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
• Storia di infarto miocardico entro 6 mesi.
• Storia di ictus entro 6 mesi.
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia. L'anticoagulazione terapeutica è permessa, ma i pazienti devono essere a una dose stabile.
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima dello studio diversa dalla resezione transuretrale del tumore vescicale.
• Ferita, ulcera o frattura ossea grave, non guarita.
• Altro precedente tumore maligno attivo nei precedenti 2 anni, eccetto per un cancro in stadio precoce locale o confinato all'organo che è stato trattato definitivamente con intento curativo o non richiede trattamento, non richiede trattamento in corso, non ha evidenza di malattia attiva e ha un rischio trascurabile di recidiva ed è quindi improbabile che interferisca con gli endpoint dello studio.
• Infezione non controllata da HIV, HBV o HCV; o diagnosi di immunodeficienza correlata o risultante in infezione cronica.

• Note:

  • Sono permessi i pazienti con HIV noto che hanno un'infezione controllata (virus non rilevabile e conta di CD4 superiore a 350, spontaneamente o con regime antivirale stabile). Per i pazienti con infezione da HIV controllata, il monitoraggio sarà eseguito secondo gli standard locali.
  • Sono permessi i pazienti con epatite B nota (HepBsAg+) che hanno un'infezione controllata (DNA del virus dell'epatite B sierico PCR al di sotto del limite di rilevamento E che ricevono terapia antivirale per l'epatite B). I pazienti con infezioni controllate devono sottoporsi a monitoraggio periodico del DNA dell'HBV secondo gli standard locali e devono rimanere in terapia antivirale per almeno 6 mesi oltre l'ultima dose del farmaco in studio sperimentale.
  • Sono permessi i pazienti che sono noti positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV Ab+) che hanno un'infezione controllata (RNA dell'HCV non rilevabile mediante PCR, spontaneamente o in risposta a un precedente ciclo di terapia anti-HCV di successo).
  • I pazienti con HIV o epatite devono essere valutati da uno specialista qualificato (es. malattie infettive o epatologo) che gestisce questa malattia prima dell'inizio e regolarmente durante la loro partecipazione alla sperimentazione.
• Partecipanti con storia di miocardite.

• Troponina T (TnT) o troponina I (TnI) > 2x ULN istituzionale al basale.

  • Livelli di TnT o Tnl tra > 1 a 2x ULN sono permessi se i livelli ripetuti entro 24 ore sono ≤ 1x ULN.
  • Se i livelli di TnT o Tnl sono > 1 a 2x ULN entro 24 ore, il soggetto può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere considerato per il trattamento dall'investigatore basandosi sul giudizio nel migliore interesse del paziente.
• Ipersensibilità nota alle sostanze attive o a uno qualsiasi degli eccipienti.

• Le WOCBP* devono avere un siero (beta-hCG) negativo allo screening.

  • Le WOCBP sono definite come donne fertili dopo il menarca fino a diventare postmenopausali, a meno che non siano permanentemente sterili. I metodi di sterilizzazione permanente includono isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale.

    • Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza un'alternativa causa medica. Un livello elevato di FSH nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano contraccezione ormonale o terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH è insufficiente per determinare il verificarsi di uno stato postmenopausale. Le definizioni di cui sopra sono secondo la guida del CTFG.

Test di gravidanza e contraccezione non sono richiesti per le donne con isterectomia documentata o legatura delle tube.

• I partecipanti maschi dello studio con partner WOCBP devono usare preservativi durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio a meno che non siano vasectomizzati o pratichino astinenza sessuale.
• Il partner vasectomizzato o il partecipante allo studio vasectomizzato deve aver ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico.

• L'astinenza periodica (metodi del calendario, sintotermico, post-ovulazione), il coito interrotto, solo spermicidi e LAM non sono metodi contraccettivi accettabili. Il preservativo femminile e quello maschile non dovrebbero essere usati insieme.

  • Le WOCBP devono accettare di non donare ovociti (ova, oociti) per scopi di riproduzione assistita durante l'intera sperimentazione e fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento
  • Tutti gli uomini devono accettare di non donare sperma durante la sperimentazione e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose di terapia
  • Donne in gravidanza o allattamento.
  • Donne in età fertile (WOCBP)* che non sono disposte a praticare una contraccezione altamente efficace prima della dose iniziale/inizio del primo trattamento, durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose. Le misure contraccettive altamente efficaci includono:
• uso stabile di contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) (orale, intravaginale, transdermica) o contraccezione ormonale solo progestinica (orale, iniettabile, impiantabile) associata all'inibizione dell'ovulazione iniziata 2 o più cicli mestruali prima dello screening;
• dispositivo intrauterino; sistema intrauterino a rilascio ormonale;
• occlusione/legatura bilaterale delle tube;
• partner vasectomizzato (purché il partner maschio vasectomizzato sia l'unico partner sessuale della partecipante WOCBP allo studio e che il partner vasectomizzato abbia ottenuto una valutazione medica del successo chirurgico per la procedura); e/o
• astinenza sessuale
• L'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come astenersi da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai farmaci in studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del soggetto.

• L'astinenza periodica (metodi del calendario, sintotermico, post-ovulazione), il coito interrotto, solo spermicidi e LAM non sono metodi contraccettivi accettabili. Il preservativo femminile e quello maschile non dovrebbero essere usati insieme.

  • Infezione attiva che richiede terapia.
  • Soggetti che sono detenuti obbligatoriamente per il trattamento di una malattia psichiatrica.
  • Storia o evidenza attuale di infezione significativa (grado CTCAE ≥ 2) locale o sistemica (es. cellulite, polmonite, setticemia) che richiede trattamento antibiotico sistemico entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in sperimentazione.