Un estudio de radioterapia y cemiplimab con o sin fianlimab en personas con cáncer de vejiga

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado
• ECOG 0-1

• Diagnóstico confirmado histológicamente de carcinoma urotelial.

  ° Se acepta la histología variante si hay un componente urotelial predominante. Cualquier componente neuroendocrino/de células pequeñas está excluido (se anima a los investigadores a discutirlo con el equipo del estudio y el investigador principal).

• Enfermedad cT2-4a cN0 cM0 confirmada cistoscópica y radiográficamente según el Manual de Estadificación del Cáncer del American Joint Committee on Cancer, 8.ª edición.

  • Los pacientes con enfermedad cT4a que invade el estroma prostático sin confirmación cistoscópica de invasión muscular son elegibles.
  • Pelvis clínicamente negativa para ganglios (cN0) en TC o RMN dentro de los 56 días: ningún ganglio linfático pélvico ≥15 mm en eje corto. Se permiten ganglios pélvicos de 10-14 mm si no son sospechosos por morfología radiológica genitourinaria; si se consideran sospechosos, se debe confirmar cN0 mediante biopsia o repetición de imágenes en 4-6 semanas antes de la inscripción. La PET puede informar la adjudicación pero no es obligatoria.

• El paciente rechaza la terapia basada en cisplatino o no es elegible para terapia basada en cisplatino según cualquiera de los siguientes criterios:

  • Aclaramiento de creatinina estimado o calculado ≥ 30 ml/min pero < 60 ml/min
  • Pérdida auditiva audiométrica de grado 2 o superior (según CTCAE v5.0)
  • Neuropatía periférica de grado 2 o superior (según CTCAE v5.0)
• Disponibilidad de bloque de muestra tumoral o 20 portaobjetos sin teñir del diagnóstico de enfermedad músculo-invasiva. Los pacientes con menos de 20 portaobjetos disponibles pueden ser inscritos después de discusión con el Investigador Principal.
• Candidato médicamente apropiado para cistectomía radical, según el Oncólogo Urológico Asistente de MSK
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas en la aleatorización

• Valores de laboratorio iniciales requeridos:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 10^9/L
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
  • Bilirrubina ≤1,5 veces el límite superior de la normalidad (x LSN)
  • AST y ALT ≤ 3 x LSN
  • Tiempo de tromboplastina parcial (TTP)/tiempo de protrombina (TP) ≤1,5 x LSN o razón normalizada internacional (RNI) < 1,7 x LSN para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica. Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben estar con una dosis estable.

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer abstinente (es decir, abstenerse de relaciones heterosexuales) o usar anticoncepción, como se define a continuación:

  • Las mujeres deben permanecer abstinentes o usar métodos anticonceptivos no hormonales con una tasa de fallo < 1% anual durante el período de tratamiento más 6 meses después de la última dosis de cemiplimab con o sin fianlimab.
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos no hormonales con una tasa de fallo < 1% anual incluyen ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina y dispositivos intrauterinos de cobre.
  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es postmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin causa identificada distinta a la menopausia) y no es permanentemente infértil debido a cirugía (es decir, extirpación de ovarios, trompas de Falopio y/o útero) u otra causa determinada por el investigador (por ejemplo, agenesia de Müller). Según esta definición, una mujer con ligadura de trompas se considera en edad fértil. La definición de edad fértil puede adaptarse para alinearse con directrices o regulaciones locales.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos o postovulación) y la retirada no son métodos anticonceptivos adecuados.
• Los sujetos masculinos deben estar dispuestos a usar anticoncepción durante el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento en estudio.

Criterios de exclusión:

• Evidencia de enfermedad metastásica en TC de estadificación estándar y/o imágenes de RMN
• Evidencia de metástasis ganglionar (cN+), definida como cualquier ganglio pélvico ≥15 mm en eje corto en TC/RMN o enfermedad ganglionar probada por biopsia de cualquier tamaño.
• Quimioterapia sistémica previa o inmunoterapia no-BCG (por ejemplo, coestimulación de células T o direccionamiento de vías de punto de control inmunitario con anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG-3, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137, superagonista de IL-15 u otros medicamentos que se dirijan específicamente a células T distintos de terapia previa con IL-2) para el tratamiento de cáncer de vejiga
• Terapia previa con BCG intravesical dentro de las 6 semanas del tratamiento.
• RT pélvica previa
• Evidencia actual o reciente (dentro de 2 años) de una enfermedad autoinmune que requirió tratamiento sistémico con agentes inmunosupresores. Los siguientes no son excluyentes: vitíligo, asma infantil resuelta, hipotiroidismo residual que solo requiere terapia de reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico.

• Los pacientes que usan dosis inmunosupresoras (≥ 10 mg por día de prednisona o equivalente) de corticosteroides sistémicos distintos de para reemplazo de corticosteroides no serán elegibles para el estudio. Se recomienda que los pacientes no reciban corticosteroides sistémicos como hidrocortisona, prednisona, prednisolona (Solu-Medrol®) o dexametasona (Decadron®) en ningún momento durante el estudio, excepto en caso de emergencia potencialmente mortal y/o para tratar un evento adverso inmunomediado.

  ° Las dosis inmunosupresoras (≥ 10 mg por día de prednisona o equivalente) de corticosteroides sistémicos distintos de para reemplazo de corticosteroides deben suspenderse dentro de los 14 días de iniciar la SBRT neoadyuvante.

• Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado del medicamento en estudio.

  • Vacunación viva o viva atenuada con potencial replicativo. Si un paciente planea recibir una vacuna COVID-19 antes del inicio del medicamento en estudio, la participación en el estudio debe retrasarse al menos 1 semana después de cualquier vacunación COVID-19. Durante el período de tratamiento, se recomienda retrasar la vacunación COVID-19 hasta que los pacientes estén recibiendo y tolerando una dosis estable del medicamento en estudio. Una dosis de vacuna no debe administrarse menos de 48 horas antes o después de la dosis del medicamento en estudio.
  • Las vacunas vivas también están prohibidas durante la terapia neoadyuvante y durante 90 días después de completar la terapia neoadyuvante.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido
• Angina inestable.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA).
• Historia de infarto de miocardio dentro de los 6 meses.
• Historia de accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía. Se permite anticoagulación terapéutica, pero los pacientes deben estar con una dosis estable.
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días previos al estudio, distinto de resección transuretral de tumor vesical.
• Herida, úlcera o fractura ósea grave no cicatrizada.
• Otra neoplasia maligna previa activa dentro de los 2 años anteriores, excepto cáncer localizado o en estadio temprano confinado a órgano que haya sido tratado definitivamente con intención curativa o no requiera tratamiento, no requiera tratamiento continuo, no tenga evidencia de enfermedad activa y tenga un riesgo insignificante de recurrencia y, por lo tanto, sea improbable que interfiera con los objetivos del estudio.
• Infección no controlada con VIH, VHB o VHC; o diagnóstico de inmunodeficiencia relacionada con, o que resulte en infección crónica.

• Notas:

  • Se permiten pacientes con VIH conocido que tengan la infección controlada (virus indetectable y recuento de CD4 superior a 350, ya sea espontáneamente o con un régimen antiviral estable). Para pacientes con infección por VIH controlada, el seguimiento se realizará según estándares locales.
  • Se permiten pacientes con hepatitis B conocida (HepBsAg+) que tengan la infección controlada (ADN del virus de la hepatitis B en suero por PCR por debajo del límite de detección Y recibiendo terapia antiviral para hepatitis B). Los pacientes con infecciones controladas deben someterse a seguimiento periódico del ADN del VHB según estándares locales y deben permanecer en terapia antiviral durante al menos 6 meses más allá de la última dosis del medicamento en investigación.
  • Se permiten pacientes que son positivos conocidos para anticuerpos del virus de la hepatitis C (Ab+ VHC) que tengan la infección controlada (ARN del VHC indetectable por PCR, ya sea espontáneamente o en respuesta a un curso previo exitoso de terapia anti-VHC).
  • Los pacientes con VIH o hepatitis deben ser revisados por un especialista calificado (por ejemplo, enfermedad infecciosa o hepatólogo) que maneje esta enfermedad antes de comenzar y regularmente durante su participación en el ensayo.
• Participantes con historia de miocarditis.

• Troponina T (TnT) o troponina I (TnI) > 2x LSN institucional en la línea basal.

  • Se permiten niveles de TnT o TnI entre > 1 a 2x LSN si los niveles repetidos dentro de las 24 horas son ≤ 1x LSN.
  • Si los niveles de TnT o TnI son > 1 a 2x LSN dentro de las 24 horas, el sujeto puede someterse a una evaluación cardíaca y ser considerado para tratamiento por el investigador basándose en el juicio del mejor interés del paciente.
• Hipersensibilidad conocida a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes.

• MEFP* debe tener un suero negativo (beta-hCG) en el cribado.

  • Las MEFP se definen como mujeres fértiles desde la menarquia hasta volverse posmenopáusicas, a menos que sean permanentemente estériles. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral.

    • Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin causa médica alternativa. Un nivel alto de FSH en el rango posmenopáusico puede usarse para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente para determinar la ocurrencia de un estado posmenopáusico. Las definiciones anteriores son según la guía del CTFG.

Las pruebas de embarazo y anticoncepción no son requeridas para mujeres con histerectomía documentada o ligadura de trompas.

• Los participantes masculinos del estudio con parejas MEFP deben usar condones durante el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento en estudio, a menos que estén vasectomizados o practiquen abstinencia sexual.
• La pareja vasectomizada o el participante del estudio vasectomizado debe haber recibido una evaluación médica del éxito quirúrgico.

• La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmicos, postovulación), retirada (coitus interruptus), solo espermicidas y LAM no son métodos aceptables de anticoncepción. El condón femenino y el condón masculino no deben usarse juntos.

  • Las MEFP deben acordar no donar óvulos (ovocitos) para fines de reproducción asistida durante todo el ensayo y hasta 6 meses después del último tratamiento
  • Todos los hombres deben acordar no donar esperma durante el ensayo y durante 6 meses después de recibir la última dosis de terapia
  • Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
  • Mujeres en edad fértil (MEFP)* que no estén dispuestas a practicar anticoncepción altamente efectiva antes de la dosis inicial/inicio del primer tratamiento, durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis. Las medidas anticonceptivas altamente efectivas incluyen:
• uso estable de anticoncepción hormonal combinada (que contenga estrógeno y progestágeno) (oral, intravaginal, transdérmica) o anticoncepción hormonal solo con progestágeno (oral, inyectable, implantable) asociada con inhibición de la ovulación iniciada 2 o más ciclos menstruales antes del cribado;
• dispositivo intrauterino; sistema intrauterino liberador de hormonas;
• oclusión/ligadura de trompas bilateral;
• pareja vasectomizada (siempre que la pareja masculina vasectomizada sea la única pareja sexual de la participante del estudio MEFP y que la pareja vasectomizada haya obtenido evaluación médica del éxito quirúrgico del procedimiento); y/o
• abstinencia sexual
• La abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los medicamentos en estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

• La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmicos, postovulación), retirada (coitus interruptus), solo espermicidas y LAM no son métodos aceptables de anticoncepción. El condón femenino y el condón masculino no deben usarse juntos.

  • Infección activa que requiera terapia.
  • Sujetos que están detenidos obligatoriamente para tratamiento de una enfermedad psiquiátrica.
  • Historia o evidencia actual de infección significativa (grado CTCAE ≥ 2) local o sistémica (por ejemplo, celulitis, neumonía, septicemia) que requiera tratamiento antibiótico sistémico dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del medicamento en ensayo.