Tutkimus sädehoidosta ja cemiplimabista joko fianlimabin kanssa tai ilman potilailla, joilla on virtsarakon syöpä

Osallistumiskriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta tiedostetun suostumuksen antamisen yhteydessä
• ECOG 0-1

• Histologisesti varmistettu uroteelikarsinooman diagnoosi.

  ° Vaihtoehtoinen histologia on hyväksyttävää, jos siinä on vallitseva uroteelinen komponentti. Kaikki neuroendokriiniset/pienisoluiset komponentit suljetaan pois (tutkijoita kehotetaan keskustelemaan tutkimusryhmän ja päätutkijan kanssa)

• Systoskooppisesti ja radiografisesti varmistettu cT2-4a cN0 cM0 tauti American Joint Committee on Cancer Staging Manualin 8. painoksen mukaisesti.

  • Potilaat, joilla on cT4a-tauti, joka tunkeutuu eturauhasen stromaan ilman systoskooppista vahvistusta lihasinvasiosta, ovat kelvollisia.
  • Kliinisesti solmuttoman lantion (cN0) CT- tai MRI-tutkimuksessa 56 päivän kuluessa: ei lantion imusolmuketta ≥15 mm lyhyessä akselissa. Lantion solmut 10-14 mm ovat sallittuja, jos ne eivät ole epäilyttäviä GU-radiologian morfologian perusteella; jos niitä pidetään epäilyttävinä, biopsian tai toistettavan kuvantamisen 4-6 viikon kuluessa on vahvistettava cN0 ennen osallistumista. PET voi auttaa arvioinnissa, mutta sitä ei vaadita.

• Potilas kieltäytyy platinaan perustuvasta hoidosta tai on kelpaamaton platinaan perustuvaan hoitoon seuraavien kriteerien perusteella:

  • Arvioitu tai laskettu kreatiniinipuhdistus ≥ 30 ml/min mutta < 60 ml/min
  • Asteikon 2 tai sitä korkeampi audiometrinen kuulovika (CTCAE v5.0 mukaisesti)
  • Asteikon 2 tai sitä korkeampi perifeerinen neuropatia (CTCAE v5.0 mukaisesti)
• Kasvainnäytteen lohkon tai 20 värjäämätöntä liukua lihasinvasiivisen taudin diagnoosista saatavilla. Potilaat, joilla on vähemmän kuin 20 liukua saatavilla, voidaan ottaa mukaan päättäjän kanssa keskustelun jälkeen.
• Lääketieteellisesti sopiva kandidaatti radikaaliin kystektomiaan MSK:n ylilääkärin urologisen onkologin mukaan
• Elinajanodote ≥ 12 viikkoa satunnaistamisen yhteydessä

• Vaaditut alkuperäiset laboratorioarvot:

  • Absoluuttinen neutrofiilimäärä ≥ 1.0 x 10^9/l
  • Trombosyytit ≥ 100 x 10^9/l
  • Bilirubiini ≤1.5 kertaa ylärajan normaaliarvo (x ULN)
  • AST ja ALT ≤ 3 x ULN
  • Osittainen tromboplastiiniaika (PTT)/protrombiiniaika (PT) ≤1.5 x ULN tai kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) < 1.7 x ULN potilaille, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota. Potilaat, jotka saavat terapeuttista antikoagulaatiota, tulisi olla vakaalla annoksella.

• Lapsen saanti-ikäisille naisille: sopimus pidättäytyä (eli pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttää ehkäisyä alla määriteltynä:

  • Naisten on pidättäydyttävä tai käytettävä ei-hormonaalisia ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoitojakson aikana plus 6 kuukautta viimeisen cemiplimabin annoksen jälkeen fianlimabilla tai ilman.
  • Esimerkkejä ei-hormonaalisista ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sitominen, miessterilisaatio ja kuparikierukka
  • Nainen katsotaan lapsen saanti-ikäiseksi, jos hän on postmenarkiaalinen, ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 jatkuvaa kuukautta amenorrhoeaa ilman tunnistettua muuta syytä kuin menopause) eikä ole pysyvästi hedelmätön leikkauksen vuoksi (eli munasarjojen, munanjohtimien ja/tai kohdun poisto) tai toisen tutkijan määrittelemän syyn vuoksi (esim. Mülleriin ageneesi). Tämän määritelmän mukaan nainen, jolla on munanjohtimien sitominen, katsotaan lapsen saanti-ikäiseksi. Lapsen saanti-ikäisyyden määritelmää voidaan mukauttaa paikallisten ohjeiden tai säädösten mukaisesti.
  • Seksuaalisen pidättäytymisen luotettavuutta tulisi arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan suosimaan ja tavalliseen elämäntapaan. Jaksottaiset pidättäytymismenetelmät (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oirelämpö- tai postovulaatiomenetelmät) ja keskeytys eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä.
• Miesten tutkittavien on oltava halukkaita käyttämään ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Metastaattisen taudin todisteet standardoidussa staging CT- ja/tai MR-kuvauksessa
• Solmu-metastaasin todisteet (cN+), määriteltynä millä tahansa lantion solmulla ≥15 mm lyhyessä akselissa CT/MRI-tutkimuksessa tai biopsialla todistetulla solmutautiolla millä tahansa koolla.
• Aikaisempi systemaattinen kemoterapia tai ei-BCG-immunoterapia (esim. T-solun kostiimulaatio tai immuunipistetarkastusreittien kohdentaminen anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-LAG-3-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-, anti-CD137-, IL-15-superagonisti- tai muilla lääkkeillä, jotka kohdistuvat erityisesti T-soluihin paitsi aiempaan IL-2-hoitoon) virtsarakon syövän hoidossa
• Aikaisempi intravesikaalinen BCG-hoito 6 viikon kuluessa hoidosta.
• Aikaisempi lantion sädehoito
• Jatkuva tai äskettäinen (2 vuoden sisällä) todiste autoimmuunitautiin, joka vaati systemaattista hoitoa immunosupressiivisilla aineilla. Seuraavat eivät ole poissulkenevia: vitiligo, lapsuuden astma, joka on parantunut, jäännöshypotyreoosi, joka vaatii vain hormonihoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systemaattista hoitoa.

• Potilaat, jotka käyttävät immunosupressiivisia annoksia (≥ 10 mg päivässä prednisolonia tai vastaavaa) systemaattisia kortikosteroideja muuta kuin kortikosteroidikorvauksen vuoksi, eivät ole kelvollisia tutkimukseen. On suositeltavaa, että potilaat eivät saa systemaattisia kortikosteroideja, kuten hydrokortisonia, prednisolonia, prednisolonia (Solu-Medrol®) tai deksametasonia (Decadron®) milloin tahansa tutkimuksen aikana, paitsi hengenvaarallisessa hätätilanteessa ja/tai immuunivälitteisen haittatapahtuman hoidossa.

  °Immunosupressiiviset annokset (≥ 10 mg päivässä prednisolonia tai vastaavaa) systemaattisia kortikosteroideja muuta kuin kortikosteroidikorvauksen vuoksi on lopetettava 14 päivän kuluessa neoadjuvantin SBRT:n aloittamisesta.

• Saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimuslääkkeen aloituksesta.

  • Elävä tai elävä heikennetty rokotus replikoivalla potentiaalilla. Jos potilas aikoo saada COVID-19-rokotteen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, osallistumista tutkimukseen tulisi viivästyttää vähintään 1 viikko minkä tahansa COVID-19-rokotuksen jälkeen. Hoitojakson aikana on suositeltavaa viivästyttää COVID-19-rokotusta, kunnes potilaat saavat ja sietävät vakaata tutkimuslääkkeen annosta. Rokoteannosta ei tulisi olla alle 48 tuntia ennen tai jälkeen tutkimuslääkkeen annostelun.
  • Elävät rokotteet ovat myös kiellettyjä neoadjuvantin hoidon aikana ja 90 päivän ajan neoadjuvantin hoidon päätyttyä.
• On saanut allogeenista kudosta/kiinteää elinensiirtoa
• Epävakaa rintakipu.
• New York Heart Association (NYHA) asteen II tai sitä korkeampi sydämen vajaatoiminta.
• Historia sydäninfarktista 6 kuukauden sisällä.
• Historia aivohalvauksesta 6 kuukauden sisällä.
• Verenvuototaipumuksen tai koagulopatian todisteet. Terapeuttinen antikoagulaatio on sallittua, mutta potilaiden on oltava vakaalla annoksella.
• Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä tutkimuksesta muuta kuin transuretraalinen virtsarakon kasvaimen poisto.
• Vakava, parantumaton haava, haavauma tai luumurtuma.
• Muu aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen edellisten 2 vuoden aikana, paitsi paikallinen tai elinrajoittunut varhaisvaiheen syöpä, joka on hoidettu parantavasti tai ei vaadi hoitoa, ei vaadi jatkuvaa hoitoa, ei ole todisteita aktiivisesta taudista ja jolla on mitätön riski uusiutua, eikä siksi todennäköisesti häiritse tutkimuksen päätepisteitä.
• Hallitsematon HIV-, HBV- tai HCV-tartunta; tai immunokatoon diagnoosi, joka liittyy tai johtaa krooniseen infektioon.

• Huomautukset:

  • Potilaat, joilla on tunnettu HIV ja joilla on hallittu infektio (havaitsematon virus- ja CD4-määrä yli 350 joko spontaanisti tai vakaalla antiviraalisella hoidolla), ovat sallittuja. Potilaille, joilla on hallittu HIV-infektio, seurantaa suoritetaan paikallisten standardien mukaisesti.
  • Potilaat, joilla on tunnettu hepatiitti B (HepBsAg+), joilla on hallittu infektio (seerumin hepatiitti B -virus-DNA PCR, joka on alle havaitsemisrajan JA jotka saavat hepatiitti B:n antiviraalista hoitoa), ovat sallittuja. Potilaat, joilla on hallitut infektiot, on alennettava jaksottaiseen HBV-DNA-seurantaan paikallisten standardien mukaisesti ja heidän on pysyttävä antiviraalisessa hoidossa vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
  • Potilaat, joilla on tunnettu hepatiitti C -virus vasta-aine positiivinen (HCV Ab+), joilla on hallittu infektio (havaitsematon HCV-RNA PCR:llä joko spontaanisti tai vastauksena aiempaan onnistuneeseen anti-HCV-hoitoon), ovat sallittuja.
  • Potilaat, joilla on HIV tai hepatiitti, on tarkastettava pätevän asiantuntijan (esim. infektiotautien tai hepatologin) toimesta, joka hoitaa tätä tautia ennen aloittamista ja säännöllisesti koko osallistumisensa ajan tutkimuksessa.
• Osallistujat, joilla on historiaa myokardiitista.

• Troponiini T (TnT) tai troponiini I (TnI) > 2x institutionaalinen ULN perustasolla.

  • TnT- tai TnI-tasot > 1 - 2x ULN välillä ovat sallittuja, jos toistetut tasot 24 tunnin sisällä ovat ≤ 1x ULN.
  • Jos TnT- tai TnI-tasot ovat > 1 - 2x ULN 24 tunnin sisällä, tutkittava voi käydä läpi sydämen arvioinnin ja tutkija voi harkita hoitoa potilaan parhaan edun perusteella.
• Tunnettu yliherkkyys vaikuttaviin aineisiin tai mihin tahansa apuaineista.

• WOCBP*:n on oltava negatiivinen seerumi (beta-hCG) seulonnassa.

  • WOCBP määritellään naisiksi, jotka ovat hedelmällisiä menarkian jälkeen kunnes tulevat postmenopausaalisiksi, elleivät ole pysyvästi steriilejä. Pysyvät sterilisaatiomenetelmät sisältävät hysterektomian, molemminpuolisen salpingektomian ja molemminpuolisen ooforiktomian.

    • Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseksi 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Korkea FSH-taso postmenopausaalisella alueella voidaan käyttää vahvistamaan postmenopausaalinen tila naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa. Kuitenkin ilman 12 kuukautta amenorrhoeaa yksittäinen FSH-mittaus ei riitä määrittämään postmenopausaalisen tilan esiintymistä. Yllä olevat määritelmät ovat CTFG-ohjeen mukaisia.

Raskaus testaus ja ehkäisy eivät ole välttämättömiä naisille, joilla on dokumentoitu hysterektomia tai munanjohtimien sitominen.

• Miesten tutkittavien, joilla on WOCBP-kumppaneita, on käytettävä kondomia tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, elleivät he ole vasektomisoituja tai harjoita seksuaalista pidättäytymistä.
• Vasektomisoituneen kumppanin tai vasektomisoituneen tutkittavan on saatava lääketieteellinen arvio leikkauksen onnistumisesta.

• Jaksottaiset pidättäytymismenetelmät (kalenteri-, oirelämpö-, postovulaatiomenetelmät), keskeytys (coitus interruptus), pelkät spermaattisidot ja LAM eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten kondomia ja miesten kondomia ei tulisi käyttää yhdessä.

  • WOCBP:n on suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja (muna, oosyytti) avustetun hedelmöityksen tarkoituksiin koko tutkimuksen ajan ja 6 kuukautta viimeisen hoidon jälkeen
  • Kaikkien miesten on suostuttava olemaan luovuttamatta siemennestettä tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen hoitoannoksen saamisen jälkeen
  • Raskaana tai imettävä nainen.
  • Lapsen saanti-ikäiset naiset (WOCBP)*, jotka eivät ole halukkaita harjoittamaan erittäin tehokasta ehkäisyä ennen ensimmäisen annoksen/ensimmäisen hoidon aloittamista, tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät sisältävät:
• yhdistetyn (estrogeenia ja progestogeenia sisältävän) hormonaalisen ehkäisyn (suun kautta, intravaginaalinen, transdermaalinen) tai pelkän progestogeenin hormonaalisen ehkäisyn (suun kautta, injektoitava, implantoitava) vakaa käyttö, joka liittyy ovulaation estoon aloitettuna 2 tai useampaa kuukautiskiertoa ennen seulontaa;
• kierukka; kohdun sisäinen hormoni vapauttava järjestelmä;
• molemminpuolinen munanjohtimien okluusio/sitominen;
• vasektomisoitu kumppani (edellyttäen, että mies vasektomisoitu kumppani on WOCBP-tutkittavan ainoa seksuaalinen kumppani ja että vasektomisoitunut kumppani on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta); ja/tai
• seksuaalinen pidättäytyminen
• Seksuaalista pidättäytymistä pidetään erittäin tehokkaana menetelmänä vain, jos se määritellään pidättäytymiseksi heteroseksuaalisesta yhdynnästä koko riskijakson ajan, joka liittyy tutkimuslääkkeisiin. Seksuaalisen pidättäytymisen luotettavuutta on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja tutkittavan suosimaan ja tavalliseen elämäntapaan.

• Jaksottaiset pidättäytymismenetelmät (kalenteri-, oirelämpö-, postovulaatiomenetelmät), keskeytys (coitus interruptus), pelkät spermaattisidot ja LAM eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten kondomia ja miesten kondomia ei tulisi käyttää yhdessä.

  • Aktiivinen infektio, joka vaatii hoitoa.
  • Tutkittavat, jotka on pakkohoitoon määrätty mielenterveyden häiriön vuoksi.
  • Historia tai nykyinen todiste merkittävästä (CTCAE asteikko ≥ 2) paikallisesta tai systemaattisesta infektioista (esim. selluliitti, keuhkokuume, septikemia), joka on vaatinut systemaattista antibioottihoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.