En undersøgelse af stråleterapi og cemiplimab med eller uden fianlimab hos personer med blærekræft

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• ECOG 0-1

• Histologisk bekræftet diagnose af urothelialt karcinom.

  ° Variant histologi er acceptabel, hvis der er en overvejende urothelial komponent. Eventuelle neuroendokrine/småcellet komponenter er udelukket (forskere opfordres til at diskutere med studieteamet og PI)

• Cystoskopisk og radiografisk bekræftet cT2-4a cN0 cM0 sygdom ifølge American Joint Committee on Cancer Staging Manual, 8. udgave.

  • Patienter med cT4a-sygdom, der invaderer i prostataens stroma uden cystoskopisk bekræftelse af muskelinvasion, er berettigede.
  • Klinisk nodusnegativt bækken (cN0) på CT eller MRI inden for 56 dage: ingen bækkenlymfeknuder ≥15 mm kortakse. Bækkenknuder på 10-14 mm er tilladt, hvis de ikke er mistænkelige ifølge GU-radiologisk morfologi; hvis de anses for mistænkelige, skal biopsi eller gentagen billeddannelse inden for 4-6 uger bekræfte cN0 før indmelding. PET kan informere afgørelsen, men er ikke påkrævet.

• Patienter afviser cisplatinbaseret behandling eller er ikke egnet til cisplatinbaseret behandling baseret på et af følgende kriterier:

  • Estimeret eller beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min men < 60 ml/min
  • Grad 2 eller derover audiometrisk høretab (ifølge CTCAE v5.0)
  • Grad 2 eller derover perifer neuropati (ifølge CTCAE v5.0)
• Tilgængelighed af tumorspecimenblok eller 20 ufarvede prøver fra diagnosen af muskelinvasiv sygdom. Patienter med færre end 20 prøver tilgængelige kan indmeldes efter diskussion med hovedforskeren.
• Medicinsk passende kandidat til radikal cystektomi ifølge MSK Attending Urologic Oncologist
• Forventet levetid ≥ 12 uger ved randomisering

• Påkrævede indledende laboratorieværdier:

  • Absolut neutrofilantal ≥ 1,0 x 10^9/L
  • Blodplader ≥ 100 x 10^9/L
  • Bilirubin ≤1,5 gange den øvre normale grænse (x ULN)
  • AST og ALT ≤ 3 x ULN
  • Partial tromboplastintid (PTT)/protrombin tid (PT) ≤1,5 x ULN eller international normaliseret ratio (INR) < 1,7 x ULN for patienter, der ikke modtager terapeutisk antikoagulation. Patienter, der modtager terapeutisk antikoagulation, skal være på en stabil dosis.

• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (dvs. afholde sig fra heteroseksuel samleje) eller anvende prævention, som defineret nedenfor:

  • Kvinder skal forblive afholdende eller bruge ikke-hormonelle præventionsmetoder med en fiaskorate på < 1% om året i behandlingsperioden plus 6 måneder efter sidste dosis cemiplimab med eller uden fianlimab.
  • Eksempler på ikke-hormonelle præventionsmetoder med en fiaskorate på < 1% om året inkluderer bilateral tubal ligation, mandlig sterilisation og kobberspiral
  • En kvinde betragtes som fødedygtig, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 kontinuerlige måneder med amenorré uden identificeret årsag andet end overgangsalder), og ikke er permanent infertile på grund af kirurgi (dvs. fjernelse af æggestokke, æggeledere og/eller livmoder) eller en anden årsag som bestemt af forskeren (f.eks. Müllerian agenese). Ifølge denne definition betragtes en kvinde med tubal ligation som fødedygtig. Definitionen af fødedygtighed kan tilpasses for at være i overensstemmelse med lokale retningslinjer eller regler.
  • Pålideligheden af seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til varigheden af den kliniske prøve og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender-, ægløsnings-, symptotermisk eller postovulatorisk metode) og udtrækning er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder.
• Mandlige forsøgspersoner skal være villige til at bruge prævention under undersøgelsen og indtil 6 måneder efter sidste dosis af studiemedicin.

Eksklusionskriterier:

• Tegn på metastatisk sygdom på standard stagering CT og/eller MR-billeddannelse
• Tecken på nodal metastase (cN+), defineret som enhver bækkenknude ≥15 mm kortakse på CT/MRI eller biopsibekræftet nodalsygdom af enhver størrelse.
• Tidligere systemisk kemoterapi eller ikke-BCG immunterapi (f.eks. T-celle co-stimulering eller målretning af immunkontrolveje med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG-3, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137, IL-15 superagonist eller andre lægemidler specifikt rettet mod T-celler undtagen tidligere IL-2-behandling) til behandling af blærekræft
• Tidligere behandling med intravesikal BCG inden for 6 uger før behandling.
• Tidligere bækken RT
• Igangværende eller nyligt (inden for 2 år) tegn på en autoimmun sygdom, der krævede systemisk behandling med immunsuppressive midler. Følgende er ikke udelukkende: vitiligo, barndomsastma, der er forsvundet, residual hypotyreose, der kun kræver hormonerstatning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling.

• Patienter, der bruger immunsuppressive doser (≥ 10 mg pr. dag af prednison eller ækvivalent) af systemiske kortikosteroider, undtagen til kortikosteroid erstatning, vil ikke være berettigede til undersøgelsen. Det anbefales, at patienter ikke modtager systemiske kortikosteroider såsom hydrocortison, prednison, prednisolon (Solu-Medrol®) eller dexamethason (Decadron®) på noget tidspunkt gennem hele undersøgelsen, undtagen i tilfælde af en livstruende nødsituation og/eller for at behandle en immunmedieret bivirkning.

  °Immundeprimerende doser (≥ 10 mg pr. dag af prednison eller ækvivalent) af systemiske kortikosteroider, undtagen til kortikosteroid erstatning, skal ophøre inden for 14 dage efter påbegyndelse af neoadjuvant SBRT.

• Modtaget en levende vaccine inden for 30 dage af planlagt start af studiemedicin.

  • Levende eller levende svækket vaccination med replikationspotentiale. Hvis en patient agter at modtage en COVID-19-vaccine før start af studiemedicin, bør deltagelse i undersøgelsen udskydes mindst 1 uge efter enhver COVID-19-vaccination. Under behandlingsperioden anbefales det at udsætte COVID-19-vaccination, indtil patienter modtager og tolererer en stabil dosis af studiemedicin. En vaccinedosis bør ikke være mindre end 48 timer før eller efter dosering af studiemedicin.
  • Levende vacciner er også forbudt under neoadjuvant behandling og i 90 dage efter afslutning af neoadjuvant behandling.
• Har haft en allogen væv/solid organtransplantation
• Ustabil angina pectoris.
• New York Heart Association (NYHA) Grad II eller derover kongestivt hjertesvigt.
• Historie om myocardieinfarkt inden for 6 måneder.
• Historie om apopleksi inden for 6 måneder.
• Tecken på blødningstendens eller koagulopati. Terapeutisk antikoagulation er tilladt, men patienter skal være på en stabil dosis.
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før undersøgelsen, bortset fra transuretral resektion af blæretumor.
• Alvorligt, ikke-hele sår, mavesår eller knoglebrud.
• Anden tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 2 år, undtagen lokal eller organbegrænset tidligstadiekræft, der er definitivt behandlet med kurativ hensigt eller ikke kræver behandling, ikke kræver igangværende behandling, ikke har tegn på aktiv sygdom og har en ubetydelig risiko for tilbagefald og derfor usandsynligt vil forstyrre undersøgelsens slutpunkter.
• Ukontrolleret infektion med HIV, HBV eller HCV-infektion; eller diagnose af immundefekt, der er relateret til eller resulterer i kronisk infektion.

• Bemærkninger:

  • Patienter med kendt HIV, der har kontrolleret infektion (undetectabel viral og CD4-tælling over 350 enten spontant eller på en stabil antiviral behandling), er tilladt. For patienter med kontrolleret HIV-infektion vil monitorering udføres efter lokale standarder.
  • Patienter med kendt hepatitis B (HepBsAg+), der har kontrolleret infektion (serum hepatitis B-virus DNA PCR, der er under detektionsgrænsen OG modtager antiviral behandling for hepatitis B), er tilladt. Patienter med kontrollerede infektioner skal gennemgå periodisk monitorering af HBV-DNA efter lokale standarder og skal forblive på antiviral behandling i mindst 6 måneder ud over sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
  • Patienter, der er kendt hepatitis C-virus antistof positive (HCV Ab+), der har kontrolleret infektion (undetectabel HCV RNA ved PCR enten spontant eller som respons på en succesfuld tidligere kursus af anti-HCV-behandling), er tilladt.
  • Patienter med HIV eller hepatitis skal gennemgås af en kvalificeret specialist (f.eks. infektionssygdom eller hepatolog), der håndterer denne sygdom, før påbegyndelse og regelmæssigt gennem varigheden af deres deltagelse i forsøget.
• Deltagere med historie om myokarditis.

• Troponin T (TnT) eller troponin I (TnI) > 2x institutionel ULN ved baseline.

  • TnT- eller TnI-niveauer mellem > 1 til 2x ULN er tilladt, hvis gentagne niveauer inden for 24 timer er ≤ 1x ULN.
  • Hvis TnT- eller TnI-niveauer er > 1 til 2x ULN inden for 24 timer, kan forsøgspersonen gennemgå en kardiel evaluering og blive overvejet til behandling af forskeren baseret på vurderingen i patientens bedste interesse.
• Kendt overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et af hjælpestofferne.

• WOCBP* skal have et negativt serum (beta-hCG) ved screening.

  • WOCBP defineres som kvinder, der er fertile efter menarche indtil de bliver postmenopausale, medmindre de er permanent sterile. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral oophorektomi.

    • En postmenopausal tilstand defineres som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt FSH-niveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonprævention eller hormonerstatningsterapi. Dog er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig til at bestemme forekomsten af en postmenopausal tilstand i fravær af 12 måneders amenorré. Ovenstående definitioner er i henhold til CTFG-vejledningen.

Graviditetstest og prævention er ikke påkrævet for kvinder med dokumenteret hysterektomi eller tubal ligation.

• Mandlige studiedeltagere med WOCBP-partnere skal bruge kondomer under undersøgelsen og indtil 6 måneder efter sidste dosis af studiemedicin, medmindre de er vasektomerede eller praktiserer seksuel afholdenhed.
• Vasektomeret partner eller vasektomeret studiedeltager skal have modtaget medicinsk vurdering af kirurgiens succes.

• Periodisk afholdenhed (kalender-, symptotermisk, postovulatorisk metode), udtrækning (coitus interruptus), kun spermiedræbende midler og LAM er ikke acceptable præventionsmetoder. Kvindekondom og mandekondom bør ikke bruges sammen.

  • WOCBP skal acceptere ikke at donere æg (ova, oocytter) til formål med assisteret reproduktion under hele forsøget og indtil 6 måneder efter sidste behandling
  • Alle mænd skal acceptere ikke at donere sæd under forsøget og i 6 måneder efter modtagelse af sidste behandlingsdosis
  • Gravide eller ammende kvinder.
  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP)*, der ikke er villige til at praktisere højeffektiv prævention før den indledende dosis/start af den første behandling, under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter sidste dosis. Højeffektive præventionsmetoder inkluderer:
• stabil brug af kombineret (østrogen og progestogen indeholdende) hormonprævention (oral, intravaginal, transdermal) eller kun progestogen hormonprævention (oral, injicerbart, implanterbart) forbundet med hæmning af ægløsning påbegyndt 2 eller flere menstruationscyklusser før screening;
• intrauterin indretning; intrauterint hormonfrigivende system;
• bilateral tubal okklusion/ligation;
• vasektomeret partner (forudsat at den mandlige vasektomerede partner er den eneste seksuelle partner af WOCBP-studiedeltageren og at den vasektomerede partner har opnået medicinsk vurdering af kirurgiens succes for proceduren); og/eller
• seksuel afholdenhed
• Seksuel afholdenhed betragtes kun som en højeffektiv metode, hvis defineret som afholdenhed fra heteroseksuel samleje i hele den periode, der er forbundet med risiko for studiemedicinen. Pålideligheden af seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til varigheden af den kliniske prøve og forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil.

• Periodisk afholdenhed (kalender-, symptotermisk, postovulatorisk metode), udtrækning (coitus interruptus), kun spermiedræbende midler og LAM er ikke acceptable præventionsmetoder. Kvindekondom og mandekondom bør ikke bruges sammen.

  • Aktiv infektion, der kræver behandling.
  • Forsøgspersoner, der er tvangsindlagt til behandling af en psykisk sygdom.
  • Historie eller nuværende tegn på betydelig (CTCAE grad ≥ 2) lokal eller systemisk infektion (f.eks. cellulitis, lungebetændelse, sepsis), der kræver systemisk antibiotikabehandling inden for 2 uger før den første dosis af forsøgsmedicin.