Um Estudo de Radioterapia e Cemiplimab Com ou Sem Fianlimab Em Pessoas Com Cancro da Bexiga

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado
• ECOG 0-1

• Diagnóstico histologicamente confirmado de carcinoma urotelial.

  ° A histologia variante é aceitável se houver um componente urotelial predominante. Quaisquer componentes neuroendócrinos/de pequenas células são excluídos (os investigadores são encorajados a discutir com a equipa do estudo e o investigador principal)

• Doença cT2-4a cN0 cM0 confirmada cistoscopicamente e radiograficamente de acordo com o Manual de Estadiamento do American Joint Committee on Cancer, 8.ª edição.

  • Os doentes com doença cT4a invadindo o estroma prostático sem confirmação cistoscópica de invasão muscular são elegíveis.
  • Pelve clinicamente negativa para gânglios linfáticos (cN0) em TC ou RM dentro de 56 dias: nenhum gânglio linfático pélvico ≥15 mm no eixo curto. Gânglios pélvicos de 10-14 mm são permitidos se não forem suspeitos pela morfologia de radiologia GU; se considerados suspeitos, biópsia ou repetição da imagem em 4-6 semanas deve confirmar cN0 antes da inscrição. A PET pode informar a adjudicação, mas não é obrigatória.

• O doente recusa terapia baseada em cisplatina ou é inelegível para terapia baseada em cisplatina com base em qualquer um dos seguintes critérios:

  • Clearance de creatinina estimado ou calculado ≥ 30 ml/min mas < 60 ml/min
  • Perda auditiva audiométrica de grau 2 ou superior (segundo CTCAE v5.0)
  • Neuropatia periférica de grau 2 ou superior (segundo CTCAE v5.0)
• Disponibilidade de bloco de espécime tumoral ou 20 lâminas não coradas do diagnóstico da doença invasiva muscular. Doentes com menos de 20 lâminas disponíveis podem ser inscritos após discussão com o Investigador Principal.
• Candidato medicamente apropriado para cistectomia radical, conforme Uro-Oncologista Assistente do MSK
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas na randomização

• Valores laboratoriais iniciais obrigatórios:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.0 x 10^9/L
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
  • Bilirrubina ≤1.5 vezes o limite superior do normal (x LSN)
  • AST e ALT ≤ 3 x LSN
  • Tempo de tromboplastina parcial (TTP)/tempo de protrombina (TP) ≤1.5 x LSN ou razão normalizada internacional (INR) < 1.7 x LSN para doentes que não estão a receber anticoagulação terapêutica. Doentes a receber anticoagulação terapêutica devem estar com uma dose estável.

• Para mulheres em idade fértil: acordo em permanecer abstinente (ou seja, abster-se de relações heterossexuais) ou usar contraceção, conforme definido abaixo:

  • As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contracetivos não hormonais com uma taxa de falha < 1% por ano durante o período de tratamento mais 6 meses após a última dose de cemiplimabe com ou sem fianlimabe.
  • Exemplos de métodos contracetivos não hormonais com uma taxa de falha < 1% por ano incluem ligadura tubária bilateral, esterilização masculina e dispositivos intrauterinos de cobre
  • Uma mulher é considerada em idade fértil se for pós-menarca, não tiver atingido um estado pós-menopáusico (≥ 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não for permanentemente infértil devido a cirurgia (ou seja, remoção de ovários, trompas de Falópio e/ou útero) ou outra causa determinada pelo investigador (por exemplo, agenesia de Müller). Por esta definição, uma mulher com ligadura tubária é considerada em idade fértil. A definição de idade fértil pode ser adaptada para alinhamento com diretrizes ou regulamentos locais.
  • A fiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do doente. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos ou pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos adequados de contraceção.
• Os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contraceção durante o estudo e até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Evidência de doença metastática em TC de estadiamento padrão e/ou imagem por RM
• Evidência de metástase ganglionar (cN+), definida como qualquer gânglio pélvico ≥15 mm no eixo curto em TC/RM ou doença ganglionar comprovada por biópsia de qualquer tamanho.
• Quimioterapia sistémica prévia ou imunoterapia não-BCG (por exemplo, coestimulação de células T ou direcionamento de vias de pontos de verificação imunitários com anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG-3, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137, superagonista de IL-15, ou outros medicamentos especificamente direcionados a células T além de terapia prévia com IL-2) para o tratamento do cancro da bexiga
• Terapia prévia com BCG intravesical dentro de 6 semanas do tratamento.
• RT pélvica prévia
• Evidência atual ou recente (dentro de 2 anos) de uma doença autoimune que exigiu tratamento sistémico com agentes imunossupressores. Os seguintes não são exclusivos: vitiligo, asma infantil que resolveu, hipotiroidismo residual que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistémico.

• Doentes a usar doses imunossupressoras (≥ 10 mg por dia de prednisona ou equivalente) de corticosteroides sistémicos além da reposição de corticosteroides não serão elegíveis para o estudo. Recomenda-se que os doentes não recebam corticosteroides sistémicos como hidrocortisona, prednisona, prednisolona (Solu-Medrol®) ou dexametasona (Decadron®) em qualquer momento durante o estudo, exceto no caso de uma emergência com risco de vida e/ou para tratar um evento adverso imunomediado.

  °Doses imunossupressoras (≥ 10 mg por dia de prednisona ou equivalente) de corticosteroides sistémicos além da reposição de corticosteroides devem ser descontinuadas dentro de 14 dias após o início da SBRT neoadjuvante.

• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planeado da medicação do estudo.

  • Vacinação viva ou atenuada viva com potencial de replicação. Se um doente pretender receber uma vacina COVID-19 antes do início do medicamento do estudo, a participação no estudo deve ser adiada pelo menos 1 semana após qualquer vacinação COVID-19. Durante o período de tratamento, recomenda-se adiar a vacinação COVID-19 até os doentes estarem a receber e a tolerar uma dose estável do medicamento do estudo. Uma dose de vacina não deve ser menos de 48 horas antes ou depois da dose do medicamento do estudo.
  • Vacinas vivas também são proibidas durante a terapia neoadjuvante e por 90 dias após completar a terapia neoadjuvante.
• Teve um transplante alogénico de tecido/órgão sólido
• Angina instável.
• Insuficiência cardíaca congestiva de grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA).
• História de enfarte do miocárdio dentro de 6 meses.
• História de acidente vascular cerebral dentro de 6 meses.
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia. Anticoagulação terapêutica é permitida, mas os doentes devem estar com uma dose estável.
• Procedimento cirúrgico maior dentro de 28 dias antes do estudo além da ressecção transuretral de tumor da bexiga.
• Ferida, úlcera ou fratura óssea grave, não cicatrizada.
• Outra neoplasia maligna prévia ativa nos últimos 2 anos, exceto cancro localizado ou em estadio inicial confinado ao órgão que tenha sido definitivamente tratado com intenção curativa ou não requeira tratamento, não requeira tratamento contínuo, não tenha evidência de doença ativa e tenha um risco insignificante de recorrência e, portanto, seja improvável que interfira com os objetivos do estudo.
• Infeção não controlada com VIH, VHB ou VHC; ou diagnóstico de imunodeficiência que esteja relacionada com, ou resulte em infeção crónica.

• Notas:

  • São permitidos doentes com VIH conhecido que tenham infeção controlada (vírus indetetável e contagem de CD4 acima de 350, espontaneamente ou em regime antiviral estável). Para doentes com infeção por VIH controlada, a monitorização será realizada de acordo com os padrões locais.
  • São permitidos doentes com hepatite B conhecida (HepBsAg+) que tenham infeção controlada (PCR de DNA do vírus da hepatite B no soro abaixo do limite de deteção E a receber terapia antiviral para hepatite B). Doentes com infeções controladas devem realizar monitorização periódica do DNA do VHB de acordo com os padrões locais e devem permanecer em terapia antiviral por pelo menos 6 meses além da última dose do medicamento do estudo investigacional.
  • São permitidos doentes que são conhecidos como positivos para anticorpos do vírus da hepatite C (HCV Ab+) que tenham infeção controlada (RNA do VHC indetetável por PCR, espontaneamente ou em resposta a um curso prévio bem-sucedido de terapia anti-VHC).
  • Doentes com VIH ou hepatite devem ser revistos por um especialista qualificado (por exemplo, doenças infecciosas ou hepatologista) que trate esta doença antes de iniciar e regularmente durante a sua participação no ensaio.
• Participantes com história de miocardite.

• Troponina T (TnT) ou troponina I (TnI) > 2x LSN institucional na linha de base.

  • Níveis de TnT ou TnI entre > 1 a 2x LSN são permitidos se níveis repetidos dentro de 24 horas forem ≤ 1x LSN.
  • Se os níveis de TnT ou TnI estiverem > 1 a 2x LSN dentro de 24 horas, o sujeito pode passar por uma avaliação cardíaca e ser considerado para tratamento pelo investigador com base no julgamento do melhor interesse do doente.
• Hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.

• WOCBP* devem ter um soro (beta-hCG) negativo no rastreio.

  • WOCBP são definidas como mulheres que são férteis após a menarca até se tornarem pós-menopáusicas, a menos que permanentemente estéreis. Métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral.

    • Um estado pós-menopáusico é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um nível elevado de FSH na faixa pós-menopáusica pode ser usado para confirmar um estado pós-menopáusico em mulheres que não usam contraceção hormonal ou terapia de reposição hormonal. No entanto, na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente para determinar a ocorrência de um estado pós-menopáusico. As definições acima são de acordo com a orientação do CTFG.

Teste de gravidez e contraceção não são necessários para mulheres com histerectomia ou ligadura tubária documentada.

• Participantes do estudo do sexo masculino com parceiras WOCBP são obrigados a usar preservativos durante o estudo e até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo, a menos que sejam vasectomizados ou pratiquem abstinência sexual.
• Parceiro vasectomizado ou participante do estudo vasectomizado deve ter recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico.

• Abstinência periódica (calendário, sintotérmico, métodos pós-ovulação), coito interrompido, apenas espermicidas e LAM não são métodos aceitáveis de contraceção. Preservativo feminino e preservativo masculino não devem ser usados juntos.

  • WOCBP devem concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida durante todo o ensaio e até 6 meses após o último tratamento
  • Todos os homens devem concordar em não doar esperma durante o ensaio e por 6 meses após receber a última dose da terapia
  • Mulheres grávidas ou a amamentar.
  • Mulheres em idade fértil (WOCBP)* que não estão dispostas a praticar contraceção altamente eficaz antes da dose inicial/início do primeiro tratamento, durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose. Medidas contracetivas altamente eficazes incluem:
• uso estável de contraceção hormonal combinada (contendo estrogénio e progestogénio) (oral, intravaginal, transdérmica) ou contraceção hormonal apenas com progestogénio (oral, injetável, implantável) associada à inibição da ovulação iniciada 2 ou mais ciclos menstruais antes do rastreio;
• dispositivo intrauterino; sistema intrauterino libertador de hormonas;
• oclusão/ligação tubária bilateral;
• parceiro vasectomizado (desde que o parceiro masculino vasectomizado seja o único parceiro sexual da participante do estudo WOCBP e que o parceiro vasectomizado tenha obtido avaliação médica do sucesso cirúrgico para o procedimento); e/ou
• abstinência sexual
• A abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos medicamentos do estudo. A fiabilidade da abstinência sexual precisa de ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do sujeito.

• Abstinência periódica (calendário, sintotérmico, métodos pós-ovulação), coito interrompido, apenas espermicidas e LAM não são métodos aceitáveis de contraceção. Preservativo feminino e preservativo masculino não devem ser usados juntos.

  • Infeção ativa que requer terapia.
  • Sujeitos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica.
  • História ou evidência atual de infeção significativa (CTCAE grau ≥ 2) local ou sistémica (por exemplo, celulite, pneumonia, septicemia) que requeira tratamento antibiótico sistémico dentro de 2 semanas antes da primeira dose da medicação do ensaio.