En studie av stråleterapi og cemiplimab med eller uten fianlimab hos personer med blærekreft

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke
• ECOG 0-1

• Histologisk bekreftet diagnose av urothelialkarsinom.

  ° Variant histologi er akseptabelt hvis det er en overveiende urothelial komponent. Enhver nevroendokrin / småcellekomponent er utelukket (Forskerne oppfordres til å diskutere med studieteamet og hovedforskeren)

• Cystoskopisk og radiografisk bekreftet cT2-4a cN0 cM0 sykdom i henhold til American Joint Committee on Cancer Staging Manual, 8. utgave.

  • Pasienter med cT4a sykdom som invaderer prostatavevet uten cystoskopisk bekreftelse på muskelinvasjon er kvalifisert.
  • Klinisk lymfeknute-negativt bekken (cN0) på CT eller MRI innen 56 dager: ingen bekkenlymfeknuter ≥15 mm kortakse. Bekkenlymfeknuter 10-14 mm er tillatt hvis de ikke er mistenkelige etter GU-radiologisk morfologi; hvis de anses som mistenkelige, må biopsi eller gjentatt bildebehandling innen 4-6 uker bekrefte cN0 før inkludering. PET kan bidra til vurdering, men er ikke påkrevd.

• Pasienten avviser cisplatina-basert terapi eller er ikke kvalifisert for cisplatina-basert terapi basert på noen av følgende kriterier:

  • Estimert eller beregnet kreatininklarering ≥ 30 ml/min men < 60 ml/min
  • Grad 2 eller høyere audiometrisk hørselsnedsettelse (i henhold til CTCAE v5.0)
  • Grad 2 eller høyere perifer nevropati (i henhold til CTCAE v5.0)
• Tilgjengelighet av tumorprøveblokk eller 20 ufargede preparater fra diagnosen av muskelinvasiv sykdom. Pasienter med færre enn 20 preparater tilgjengelig kan inkluderes etter diskusjon med hovedforskeren.
• Medisinsk passende kandidat for radikal cystektomi, i henhold til MSK Attending Urologic Oncologist
• Forventet levealder ≥ 12 uker ved randomisering

• Påkrevde initiale laboratorieverdier:

  • Absolutt nøytrofilantall ≥ 1.0 x 10^9/L
  • Blodplater ≥ 100 x 10^9/L
  • Bilirubin ≤1.5 ganger øvre normalgrense (x UNG)
  • AST og ALT ≤ 3 x UNG
  • Partiell tromboplastintid (PTT)/protrombin tid (PT) ≤1.5 x UNG eller internasjonal normalisert ratio (INR) < 1.7 x UNG for pasienter som ikke mottar terapeutisk antikoagulering. Pasienter som mottar terapeutisk antikoagulering bør ha en stabil dose.

• For kvinner i fruktbar alder: avtale om å forbli avholdende (dvs. avstå fra heteroseksuell samleie) eller bruke prevensjon, som definert nedenfor:

  • Kvinner må forbli avholdende eller bruke ikke-hormonelle prevensjonsmetoder med en sviktrate < 1% per år under behandlingsperioden pluss 6 måneder etter siste dose cemiplimab med eller uten fianlimab.
  • Eksempler på ikke-hormonelle prevensjonsmetoder med en sviktrate < 1% per år inkluderer bilateral tubal ligatur, mannlig sterilisering og kobberspiraler
  • En kvinne anses å være i fruktbar alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn menopause), og ikke er permanent infertile på grunn av kirurgi (dvs. fjerning av eggstokkene, egglederne og/eller livmoren) eller annen årsak som bestemt av forskeren (f.eks. Müllersk agenese). I henhold til denne definisjonen anses en kvinne med tubal ligatur å være i fruktbar alder. Definisjonen av fruktbar alder kan tilpasses for å være i samsvar med lokale retningslinjer eller forskrifter.
  • Påliteligheten til seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptotermisk eller postovulasjonsmetoder) og uttrekking er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.
• Mannlige deltakere må være villige til å bruke prevensjon under studien og inntil 6 måneder etter siste dose av studiemedikament.

Eksklusjonskriterier:

• Bevis på metastatisk sykdom på standard avstaging CT og/eller MR bildebehandling
• Bevis på lymfeknutemetastase (cN+), definert som enhver bekkenlymfeknute ≥15 mm kortakse på CT/MRI eller biopsibekreftet lymfeknutesykdom av enhver størrelse.
• Tidligere systemisk kjemoterapi eller ikke-BCG immunterapi (f.eks. T-celle ko-stimulering eller målretting av immun-sjekkpunktveier med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-LAG-3, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, anti-CD137, IL-15 superagonist, eller andre legemidler spesifikt rettet mot T-celler bortsett fra tidligere IL-2 terapi) for behandling av blærekreft
• Tidligere behandling med intravesikal BCG innen 6 uker etter behandling.
• Tidligere bekkenstrålebehandling
• Pågående eller nylig (innen 2 år) bevis på en autoimmun sykdom som krevde systemisk behandling med immunsuppressive midler. Følgende er ikke utelukkende: vitiligo, barndomsastma som har løst seg, resterende hypotyreose som bare krever hormonersetting, psoriasis som ikke krever systemisk behandling.

• Pasienter som bruker immunsuppressive doser (≥ 10 mg per dag av prednison eller ekvivalent) av systemiske kortikosteroider, bortsett fra for kortikosteroidersetting, vil ikke være kvalifisert for studien. Det anbefales at pasienter ikke mottar systemiske kortikosteroider som hydrokortison, prednison, prednisolon (Solu-Medrol®) eller deksametason (Decadron®) til enhver tid gjennom studien, unntatt i tilfelle av en livstruende nødsituasjon og/eller for å behandle en immunmediert bivirkning.

  °Immunsuppressive doser (≥ 10 mg per dag av prednison eller ekvivalent) av systemiske kortikosteroider, bortsett fra for kortikosteroidersetting, må avsluttes innen 14 dager etter start av neoadjuvant SBRT.

• Mottatt en levende vaksine innen 30 dager av planlagt start av studiemedikament.

  • Levende eller levende attenuerte vaksinasjoner med replikasjonspotensial. Hvis en pasient har til hensikt å motta en COVID-19-vaksine før start av studiemedikament, bør deltakelse i studien utsettes minst 1 uke etter enhver COVID-19-vaksinasjon. Under behandlingsperioden anbefales det å utsette COVID-19-vaksinasjon inntil pasientene mottar og tolererer en stabil dose av studiemedikament. En vaksinedose bør ikke være mindre enn 48 timer før eller etter dosering av studiemedikament.
  • Levende vaksiner er også forbudt under neoadjuvant terapi og i 90 dager etter fullført neoadjuvant terapi.
• Har hatt en allogen vev/solid organtransplantasjon
• Ustabil angina.
• New York Heart Association (NYHA) Grad II eller større kongestiv hjerteinsuffisiens.
• Historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder.
• Historie med slag innen 6 måneder.
• Bevis på blødningsdiatese eller koagulopati. Terapeutisk antikoagulering er tillatt, men pasientene må ha en stabil dose.
• Større kirurgisk inngrep innen 28 dager før studien, bortsett fra transuretral reseksjon av blæretumor.
• Alvorlig, ikke-helet sår, sår eller brudd.
• Annen tidligere malignitet aktiv innen de foregående 2 årene, unntatt lokal eller organbegrenset tidligstadium kreft som er definitivt behandlet med kurativ intensjon eller ikke krever behandling, ikke krever pågående behandling, har ingen tegn på aktiv sykdom, og har en ubetydelig risiko for tilbakefall og derfor usannsynlig vil forstyrre studiens endepunkter.
• Ukontrollert infeksjon med HIV, HBV eller HCV-infeksjon; eller diagnose av immundefekt som er relatert til, eller resulterer i kronisk infeksjon.

• Merknader:

  • Pasienter med kjent HIV som har kontrollert infeksjon (ikke-detecterbar viral og CD4-antall over 350 enten spontant eller på et stabilt antiviralt regime) er tillatt. For pasienter med kontrollert HIV-infeksjon vil overvåking utføres i henhold til lokale standarder.
  • Pasienter med kjent hepatitt B (HepBsAg+) som har kontrollert infeksjon (serum hepatitis B virus DNA PCR som er under deteksjonsgrensen OG mottar antiviral terapi for hepatitt B) er tillatt. Pasienter med kontrollerte infeksjoner må gjennomgå periodisk overvåking av HBV DNA i henhold til lokale standarder og må forbli på antiviral terapi i minst 6 måneder utover siste dose av undersøkelsesstudielegemidlet.
  • Pasienter som er kjent hepatitt C virus antistoff positive (HCV Ab+) som har kontrollert infeksjon (ikke-detecterbar HCV RNA ved PCR enten spontant eller som respons på en vellykket tidligere kurs av anti-HCV-terapi) er tillatt.
  • Pasienter med HIV eller hepatitt må vurderes av en kvalifisert spesialist (f.eks. infeksjonsmedisinsk eller hepatolog) som behandler denne sykdommen før start og regelmessig gjennom hele deltakelsesperioden i forsøket.
• Deltakere med historie om myokarditt.

• Troponin T (TnT) eller troponin I (TnI) > 2x institusjonell UNG ved baseline.

  • TnT eller TnI-nivåer mellom > 1 til 2x UNG er tillatt hvis gjentatte nivåer innen 24 timer er ≤ 1x UNG.
  • Hvis TnT eller TnI-nivåer er > 1 til 2x UNG innen 24 timer, kan subjektet gjennomgå en hjerteevaluering og vurderes for behandling av forskeren basert på vurderingen i pasientens beste interesse.
• Kjent overfølsomhet for de aktive stoffene eller for noen av hjelpestoffene.

• Kvinner i fruktbar alder (WOCBP)* må ha et negativt serum (beta-hCG) ved screening.

  • WOCBP defineres som kvinner som er fertile etter menarke inntil de blir postmenopausale, med mindre de er permanent sterile. Permanente sterilisasjonsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi.

    • En postmenopausal tilstand defineres som ingen menstruasjon i 12 måneder uten alternativ medisinsk årsak. Et høyt FSH-nivå i det postmenopausale området kan brukes til å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonersettingsterapi. Imidlertid, i fravær av 12 måneders amenoré, er en enkelt FSH-måling utilstrekkelig til å fastslå forekomsten av en postmenopausal tilstand. Ovennevnte definisjoner er i henhold til CTFG-veiledningen.

Svangerskapstesting og prevensjon er ikke påkrevd for kvinner med dokumentert hysterektomi eller tubal ligatur.

• Mannlige studiedeltakere med WOCBP-partnere må bruke kondomer under studien og inntil 6 måneder etter siste dose av studiemedikament, med mindre de er vasektomerte eller praktiserer seksuell avholdenhet.
• Vasektomert partner eller vasektomert studiedeltaker må ha mottatt medisinsk vurdering av den kirurgiske suksessen.

• Periodisk avholdenhet (kalender-, symptotermisk, postovulasjonsmetoder), uttrekking (coitus interruptus), bare spermidider og LAM er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kvinnelig kondom og mannlig kondom bør ikke brukes sammen.

  • WOCBP må samtykke i ikke å donere egg (ova, oocytter) for formål med assistert reproduksjon under hele forsøket og inntil 6 måneder etter siste behandling
  • Alle menn må samtykke i ikke å donere sperm under forsøket og i 6 måneder etter å ha mottatt siste terapidose
  • Gravide eller ammende kvinner.
  • Kvinner i fruktbar alder (WOCBP)* som ikke er villige til å praktisere svært effektiv prevensjon før initial dose/start av første behandling, under studien, og i minst 6 måneder etter siste dose. Svært effektive prevensjonstiltak inkluderer:
• stabil bruk av kombinert (østrogen- og progestogenholdig) hormonell prevensjon (oral, intravaginal, transdermal) eller kun progestogen hormonell prevensjon (oral, injiserbar, implanterbar) assosiert med hemning av eggløsning startet 2 eller flere menstruasjonssykluser før screening;
• spiral; intrauterint hormonfrigjørende system;
• bilateral tubal okklusjon/ligatur;
• vasektomert partner (forutsatt at den mannlige vasektomerte partneren er den eneste seksuelle partneren til WOCBP-studiedeltakeren og at den vasektomerte partneren har fått medisinsk vurdering av kirurgisk suksess for inngrepet); og/eller
• seksuell avholdenhet
• Seksuell avholdenhet anses som en svært effektiv metode bare hvis den defineres som å avstå fra heteroseksuell samleie i hele risikoperioden assosiert med studiemedikamentene. Påliteligheten til seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og subjektets foretrukne og vanlige livsstil.

• Periodisk avholdenhet (kalender-, symptotermisk, postovulasjonsmetoder), uttrekking (coitus interruptus), bare spermidider og LAM er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kvinnelig kondom og mannlig kondom bør ikke brukes sammen.

  • Aktiv infeksjon som krever terapi.
  • Personer som er tvangsinnlagt for behandling av en psykisk lidelse.
  • Historie eller nåværende bevis på betydelig (CTCAE grad ≥ 2) lokal eller systemisk infeksjon (f.eks. cellulitt, lungebetennelse, septikemi) som krever systemisk antibiotikabehandling innen 2 uker før første dose av forsøksmedikament.