Badanie radioterapii i cemiplimabu z lub bez fianlimabu u osób z rakiem pęcherza moczowego

Kryteria włączenia:

• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• ECOG 0-1

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie raka urotelialnego.

  ° Wariant histologiczny jest dopuszczalny, jeśli występuje przeważający składnik urotelialny. Wszelkie składniki neuroendokrynne / drobnokomórkowe są wykluczone (zachęca się badaczy do omówienia z zespołem badawczym i głównym badaczem)

• Cystoskopowo i radiologicznie potwierdzona choroba cT2-4a cN0 cM0 zgodnie z American Joint Committee on Cancer Staging Manual, 8. wydanie.

  • Pacjenci z chorobą cT4a naciekającą podścielisko gruczołu krokowego bez cystoskopowego potwierdzenia naciekania mięśni są kwalifikowani.
  • Klinicznie ujemne węzły chłonne miednicy (cN0) w badaniu CT lub MRI w ciągu 56 dni: brak węzłów chłonnych miednicy o krótkiej osi ≥15 mm. Węzły miednicy 10-14 mm są dopuszczalne, jeśli nie są podejrzane w ocenie morfologii radiologii urologicznej; jeśli uznane za podejrzane, biopsja lub powtórne obrazowanie w ciągu 4-6 tygodni musi potwierdzić cN0 przed rekrutacją. PET może wspomagać ocenę, ale nie jest wymagany.

• Pacjent odmawia terapii opartej na cisplatynie lub jest niekwalifikowany do terapii opartej na cisplatynie na podstawie któregokolwiek z poniższych kryteriów:

  • Szacowany lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min, ale < 60 ml/min
  • Ubytek słuchu w audiometrii stopnia 2 lub wyższego (wg CTCAE v5.0)
  • Neuropatia obwodowa stopnia 2 lub wyższego (wg CTCAE v5.0)
• Dostępność bloku tkankowego guza lub 20 niebarwionych szkiełek z rozpoznania choroby naciekającej mięśnie. Pacjenci z dostępnością mniej niż 20 szkiełek mogą być włączeni po omówieniu z głównym badaczem.
• Medycznie odpowiedni kandydat do radykalnej cystektomii, według uznania ordynatora onkologii urologicznej MSK
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni w randomizacji

• Wymagane początkowe wartości laboratoryjne:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0 x 10^9/L
  • Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/L
  • Bilirubina ≤ 1,5-krotności górnej granicy normy (x GGN)
  • AspAT i AlAT ≤ 3 x GGN
  • Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (PTT)/czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x GGN lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,7 x GGN dla pacjentów nieprzyjmujących leczenia przeciwkrzepliwego. Pacjenci przyjmujący leczenie przeciwkrzepliwe powinni być na stabilnej dawce.

• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na pozostanie wstrzemięźliwymi (tj. powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie antykoncepcji, zgodnie z poniższą definicją:

  • Kobiety muszą pozostawać wstrzemięźliwe lub stosować niehormonalne metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia < 1% rocznie w okresie leczenia plus 6 miesięcy po ostatniej dawce cemiplimabu z lub bez fianlimabu.
  • Przykłady niehormonalnych metod antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia < 1% rocznie obejmują obustronną podwiązanie jajowodów, sterylizację męską i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne
  • Kobietę uznaje się za w wieku rozrodczym, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (≥ 12 ciągłych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie jest trwale niepłodna z powodu operacji (tj. usunięcia jajników, jajowodów i/lub macicy) lub innej przyczyny określonej przez badacza (np. agenezja Müllera). Zgodnie z tą definicją, kobieta po podwiązaniu jajowodów jest uważana za w wieku rozrodczym. Definicja wieku rozrodczego może być dostosowana do lokalnych wytycznych lub przepisów.
  • Wiarygodność wstrzemięźliwości seksualnej powinna być oceniana w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjenta. Okresowa wstrzemięźliwość (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz stosunek przerywany nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji.
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji podczas badania i do 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego.

Kryteria wykluczenia:

• Objawy choroby przerzutowej w standardowym obrazowaniu CT i/lub MR
• Objawy przerzutów do węzłów chłonnych (cN+), zdefiniowane jako jakikolwiek węzeł miednicy o krótkiej osi ≥15 mm w CT/MRI lub biopsyjnie potwierdzona choroba węzłowa dowolnej wielkości.
• Wcześniejsza systemowa chemioterapia lub immunoterapia inna niż BCG (np. kosymulacja komórek T lub ukierunkowanie na szlaki punktów kontrolnych immunologicznych za pomocą anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-LAG-3, anty-PD-L2, anty-CTLA-4, anty-CD137, superagonisty IL-15 lub innych leków specyficznie ukierunkowanych na komórki T innych niż wcześniejsza terapia IL-2) w leczeniu raka pęcherza moczowego
• Wcześniejsza terapia dopęcherzowa BCG w ciągu 6 tygodni przed leczeniem.
• Wcześniejsza RT miednicy
• Trwające lub niedawne (w ciągu 2 lat) objawy choroby autoimmunologicznej wymagającej systemowego leczenia lekami immunosupresyjnymi. Nie wykluczają: bielactwa, astmy dziecięcej, która ustąpiła, resztkowej niedoczynności tarczycy wymagającej jedynie suplementacji hormonalnej, łuszczycy niewymagającej leczenia systemowego.

• Pacjenci stosujący immunosupresyjne dawki (≥ 10 mg na dobę prednizonu lub ekwiwalent) systemowych kortykosteroidów innych niż zastępcza terapia kortykosteroidami nie będą kwalifikowani do badania. Zaleca się, aby pacjenci nie otrzymywali systemowych kortykosteroidów, takich jak hydrokortyzon, prednizon, prednizolon (Solu-Medrol®) lub deksametazon (Decadron®) w dowolnym momencie trwania badania, z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia i/lub leczenia niepożądanego zdarzenia immunologicznego.

  °Immunosupresyjne dawki (≥ 10 mg na dobę prednizonu lub ekwiwalent) systemowych kortykosteroidów innych niż zastępcza terapia kortykosteroidami muszą być odstawione w ciągu 14 dni od rozpoczęcia neoadiuwantowej SBRT.

• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leku badawczego.

  • Żywa lub żywa atenuowana szczepionka o potencjale replikacyjnym. Jeśli pacjent planuje otrzymać szczepionkę przeciw COVID-19 przed rozpoczęciem leku badawczego, udział w badaniu powinien być opóźniony o co najmniej 1 tydzień po jakimkolwiek szczepieniu przeciw COVID-19. W okresie leczenia zaleca się opóźnienie szczepienia przeciw COVID-19 do momentu, gdy pacjenci otrzymują i tolerują stabilną dawkę leku badawczego. Dawka szczepionki nie powinna być podana mniej niż 48 godzin przed lub po podaniu leku badawczego.
  • Żywe szczepionki są również zabronione podczas terapii neoadiuwantowej i przez 90 dni po zakończeniu terapii neoadiuwantowej.
• Przeszczep allogeniczny tkanki/narządu stałego
• Niestabilna dławica piersiowa.
• Niewydolność serca według New York Heart Association (NYHA) stopnia II lub większego.
• Wywiad zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy.
• Wywiad udaru w ciągu 6 miesięcy.
• Objawy skazy krwotocznej lub koagulopatii. Terapeutyczne leczenie przeciwkrzepliwe jest dozwolone, ale pacjenci muszą być na stabilnej dawce.
• Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed badaniem, inny niż przezcewkowa resekcja guza pęcherza.
• Poważna, niegojąca się rana, owrzodzenie lub złamanie kości.
• Inny wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem miejscowego lub ograniczonego do narządu wczesnego raka, który został ostatecznie leczony z intencją wyleczenia lub nie wymaga leczenia, nie wymaga ciągłego leczenia, nie ma dowodów na aktywną chorobę i ma znikome ryzyko nawrotu, a zatem jest mało prawdopodobne, aby zakłócić punkty końcowe badania.
• Niekontrolowane zakażenie HIV, HBV lub HCV; lub rozpoznanie niedoboru odporności związane z lub skutkujące przewlekłym zakażeniem.

• Uwagi:

  • Dopuszcza się pacjentów ze znanym HIV, którzy mają kontrolowane zakażenie (niewykrywalny poziom wirusa i liczba CD4 powyżej 350, spontanicznie lub na stabilnym schemacie leczenia przeciwwirusowego). Dla pacjentów z kontrolowanym zakażeniem HIV monitoring będzie przeprowadzany zgodnie z lokalnymi standardami.
  • Dopuszcza się pacjentów ze znanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HepBsAg+), którzy mają kontrolowane zakażenie (DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy PCR poniżej granicy wykrywalności ORAZ otrzymują terapię przeciwwirusową przeciwko WZW B). Pacjenci z kontrolowanymi zakażeniami muszą przechodzić okresowy monitoring DNA HBV zgodnie z lokalnymi standardami i muszą pozostawać na terapii przeciwwirusowej przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego.
  • Dopuszcza się pacjentów, którzy są znani jako dodatni na przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab+), którzy mają kontrolowane zakażenie (niewykrywalny RNA HCV w PCR, spontanicznie lub w odpowiedzi na skuteczny wcześniejszy cykl terapii anty-HCV).
  • Pacjenci z HIV lub zapaleniem wątroby muszą być ocenieni przez wykwalifikowanego specjalistę (np. chorób zakaźnych lub hepatologa) prowadzącego tę chorobę przed rozpoczęciem i regularnie w trakcie udziału w badaniu.
• Uczestnicy z wywiadem zapalenia mięśnia sercowego.

• Troponina T (TnT) lub troponina I (TnI) > 2x instytucjonalna GGN na początku.

  • Poziomy TnT lub TnI między > 1 do 2x GGN są dopuszczalne, jeśli powtórne poziomy w ciągu 24 godzin są ≤ 1x GGN.
  • Jeśli poziomy TnT lub TnI są > 1 do 2x GGN w ciągu 24 godzin, badany może przejść ocenę kardiologiczną i być rozważany do leczenia przez badacza na podstawie oceny w najlepszym interesie pacjenta.
• Znana nadwrażliwość na substancje czynne lub na którykolwiek składnik pomocniczy.

• KWR* muszą mieć ujemny wynik badania surowicy (beta-hCG) w badaniu przesiewowym.

  • KWR definiuje się jako kobiety płodne od menarche do osiągnięcia stanu pomenopauzalnego, chyba że są trwale sterylne. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronną owariektomię.

    • Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysoki poziom FSH w zakresie pomenopauzalnym może być użyty do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet nie stosujących antykoncepcji hormonalnej ani hormonalnej terapii zastępczej. Jednak przy braku 12 miesięcy braku miesiączki, pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający do określenia wystąpienia stanu pomenopauzalnego. Powyższe definicje są zgodne z wytycznymi CTFG.

Testy ciążowe i antykoncepcja nie są wymagane dla kobiet z udokumentowaną histerektomią lub podwiązaniem jajowodów.

• Męscy uczestnicy badania z partnerkami KWR są zobowiązani do używania prezerwatyw podczas badania i do 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego, chyba że są podwiązani lub praktykują wstrzemięźliwość seksualną.
• Podwiązany partner lub podwiązany uczestnik badania musi mieć ocenę medyczną sukcesu chirurgicznego.

• Okresowa wstrzemięźliwość (kalendarzowe, objawowo-termiczne, poowulacyjne metody), stosunek przerywany, same środki plemnikobójcze i LAM nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatywa żeńska i męska nie powinny być używane razem.

  • KWR muszą zgodzić się nie oddawać komórek jajowych (jajeczek, oocytów) do celów wspomaganego rozrodu przez cały okres badania i do 6 miesięcy po ostatnim leczeniu
  • Wszyscy mężczyźni muszą zgodzić się nie oddawać nasienia podczas badania i przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki terapii
  • Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
  • Kobiety w wieku rozrodczym (KWR)*, które nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji przed początkową dawką/rozpoczęciem pierwszego leczenia, podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce. Wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne obejmują:
• stabilne stosowanie złożonej (zawierającej estrogen i progestagen) antykoncepcji hormonalnej (doustnej, dopochwowej, przezskórnej) lub hormonalnej antykoncepcji tylko z progestagenem (doustnej, iniekcyjnej, implantowanej) związanej z hamowaniem owulacji rozpoczętej 2 lub więcej cykli miesiączkowych przed badaniem przesiewowym;
• wkładka wewnątrzmaciczna; wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony;
• obustronna okluzja/podwiązanie jajowodów;
• podwiązany partner (pod warunkiem, że podwiązany partner męski jest jedynym partnerem seksualnym uczestniczki badania KWR i że podwiązany partner uzyskał ocenę medyczną sukcesu chirurgicznego dla zabiegu); i/lub
• wstrzemięźliwość seksualna
• Wstrzemięźliwość seksualna jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z lekami badawczymi. Wiarygodność wstrzemięźliwości seksualnej musi być oceniona w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia badanego.

• Okresowa wstrzemięźliwość (kalendarzowe, objawowo-termiczne, poowulacyjne metody), stosunek przerywany, same środki plemnikobójcze i LAM nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatywa żeńska i męska nie powinny być używane razem.

  • Aktywne zakażenie wymagające leczenia.
  • Osoby przymusowo zatrzymane w celu leczenia choroby psychicznej.
  • Wywiad lub aktualne objawy istotnego (CTCAE stopień ≥ 2) miejscowego lub systemowego zakażenia (np. zapalenie tkanki łącznej, zapalenie płuc, posocznica) wymagającego systemowego leczenia antybiotykami w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego.