Eine Studie zur Strahlentherapie und Cemiplimab mit oder ohne Fianlimab bei Personen mit Blasenkrebs

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der informierten Einwilligung
• ECOG 0-1

• Histologisch bestätigte Diagnose eines Urothelkarzinoms.

  ° Variante Histologie ist akzeptabel, wenn eine vorherrschende urotheliale Komponente vorhanden ist. Alle neuroendokrinen / kleinzelligen Komponenten sind ausgeschlossen (Untersucher werden ermutigt, sich mit dem Studienteam und dem Prüfarzt zu besprechen).

• Zystoskopisch und radiologisch bestätigte cT2-4a cN0 cM0 Erkrankung gemäß American Joint Committee on Cancer Staging Manual, 8. Auflage.

  • Patienten mit cT4a-Erkrankung, die in das Prostatastroma eindringt, ohne zystoskopische Bestätigung der Muskelinvasion, sind berechtigt.
  • Klinisch knotennegatives Becken (cN0) im CT oder MRT innerhalb von 56 Tagen: kein Beckenlymphknoten ≥15 mm Kurzachse. Beckenlymphknoten von 10-14 mm sind erlaubt, wenn sie nach GU-Radiologiemorphologie nicht verdächtig sind; wenn sie als verdächtig eingestuft werden, muss eine Biopsie oder Wiederholungsbildgebung innerhalb von 4-6 Wochen cN0 vor der Einschreibung bestätigen. PET kann die Beurteilung unterstützen, ist aber nicht erforderlich.

• Patienten lehnen eine Cisplatin-basierte Therapie ab oder sind für eine Cisplatin-basierte Therapie aufgrund eines der folgenden Kriterien nicht geeignet:

  • Geschätzte oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, aber < 60 ml/min
  • Grad 2 oder höherer audiometrischer Hörverlust (gemäß CTCAE v5.0)
  • Grad 2 oder höhere periphere Neuropathie (gemäß CTCAE v5.0)
• Verfügbarkeit eines Tumorspezimenblocks oder 20 ungefärbte Schnitte von der Diagnose der muskelinvasiven Erkrankung. Patienten mit weniger als 20 verfügbaren Schnitten können nach Rücksprache mit dem Prüfarzt eingeschlossen werden.
• Medizinisch geeigneter Kandidat für radikale Zystektomie, laut MSK Attending Urologic Oncologist
• Lebenserwartung ≥ 12 Wochen bei Randomisierung

• Erforderliche initiale Laborwerte:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 10^9/L
  • Thrombozyten ≥ 100 x 10^9/L
  • Bilirubin ≤1,5-fache der oberen Normgrenze (x ULN)
  • AST und ALT ≤ 3 x ULN
  • Partielle Thromboplastinzeit (PTT)/Prothrombinzeit (PT) ≤1,5 x ULN oder International Normalized Ratio (INR) < 1,7 x ULN für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten. Patienten, die therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis einnehmen.

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, enthaltsam zu bleiben (d.h. auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten) oder Verhütungsmittel zu verwenden, wie unten definiert:

  • Frauen müssen während der Behandlungsdauer plus 6 Monate nach der letzten Dosis Cemiplimab mit oder ohne Fianlimab enthaltsam bleiben oder nicht-hormonelle Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1% pro Jahr verwenden.
  • Beispiele für nicht-hormonelle Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1% pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation und Kupfer-Intrauterinpessare
  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 kontinuierliche Monate Amenorrhoe ohne andere identifizierte Ursache als Menopause) und nicht dauerhaft unfruchtbar aufgrund von Operation (d.h. Entfernung der Eierstöcke, Eileiter und/oder Gebärmutter) oder einer anderen Ursache laut Prüfarzt ist (z.B. Müller-Agenesie). Nach dieser Definition gilt eine Frau mit Tubenligatur als gebärfähig. Die Definition der Gebärfähigkeit kann an lokale Leitlinien oder Vorschriften angepasst werden.
  • Die Zuverlässigkeit sexueller Enthaltsamkeit sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Enthaltsamkeit (z.B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder postovulatorische Methoden) und Coitus interruptus sind keine angemessenen Verhütungsmethoden.
• Männliche Probanden müssen während der Studie und bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsmittel verwenden.

Ausschlusskriterien:

• Nachweis von metastasierter Erkrankung im Standard-Staging-CT und/oder MRT
• Nachweis von Lymphknotenmetastasen (cN+), definiert als jeder Beckenlymphknoten ≥15 mm Kurzachse im CT/MRT oder biopsiegesicherte Lymphknotenerkrankung jeder Größe.
• Vorherige systemische Chemotherapie oder nicht-BCG-Immuntherapie (z.B. T-Zell-Kostimulation oder Targeting von Immuncheckpoint-Pfaden mit Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-LAG-3, Anti-PD-L2, Anti-CTLA-4, Anti-CD137, IL-15-Superagonist oder anderen Medikamenten, die spezifisch T-Zellen targetieren, außer vorheriger IL-2-Therapie) zur Behandlung von Blasenkrebs
• Vorherige Therapie mit intravesikalem BCG innerhalb von 6 Wochen vor der Behandlung.
• Vorherige Beckenbestrahlung
• Laufende oder kürzliche (innerhalb von 2 Jahren) Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung mit immunsuppressiven Mitteln erforderte. Folgendes ist nicht ausschließend: Vitiligo, in der Kindheit aufgelöstes Asthma, residuale Hypothyreose, die nur Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert.

• Patienten, die immunsuppressive Dosen (≥ 10 mg pro Tag Prednison oder Äquivalent) systemischer Kortikosteroide verwenden, außer zur Kortikosteroidersatztherapie, sind für die Studie nicht geeignet. Es wird empfohlen, dass Patienten während der gesamten Studie keine systemischen Kortikosteroide wie Hydrocortison, Prednison, Prednisolon (Solu-Medrol®) oder Dexamethason (Decadron®) erhalten, außer im Falle eines lebensbedrohlichen Notfalls und/oder zur Behandlung einer immunvermittelten unerwünschten Wirkung.

  °Immunsuppressive Dosen (≥ 10 mg pro Tag Prednison oder Äquivalent) systemischer Kortikosteroide, außer zur Kortikosteroidersatztherapie, müssen innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der neoadjuvanten SBRT abgesetzt werden.

• Erhielt einen Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Start der Studienmedikation.

  • Lebend- oder lebendabgeschwächte Impfung mit Replikationspotenzial. Wenn ein Patient vor Beginn des Studienmedikaments einen COVID-19-Impfstoff erhalten möchte, sollte die Studienteilnahme mindestens 1 Woche nach jeder COVID-19-Impfung verzögert werden. Während der Behandlungsdauer wird empfohlen, die COVID-19-Impfung zu verzögern, bis Patienten eine stabile Dosis des Studienmedikaments erhalten und tolerieren. Eine Impfdosis sollte nicht weniger als 48 Stunden vor oder nach der Studienmedikamentendosierung erfolgen.
  • Lebendimpfstoffe sind auch während der neoadjuvanten Therapie und für 90 Tage nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie verboten.
• Hat eine allogene Gewebe-/Organtransplantation erhalten
• Instabile Angina pectoris.
• New York Heart Association (NYHA) Grad II oder höhere kongestive Herzinsuffizienz.
• Anamnese von Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten.
• Anamnese von Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten.
• Hinweise auf Blutungsneigung oder Koagulopathie. Therapeutische Antikoagulation ist erlaubt, aber Patienten müssen eine stabile Dosis einnehmen.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der Studie, außer transurethrale Resektion von Blasentumor.
• Schwere, nicht heilende Wunde, Ulkus oder Knochenfraktur.
• Andere vorherige maligne Erkrankung, aktiv innerhalb der letzten 2 Jahre, außer lokal begrenztem oder organbeschränktem Frühstadiumskrebs, der definitiv mit kurativer Absicht behandelt wurde oder keine Behandlung erfordert, keine laufende Behandlung erfordert, keine Hinweise auf aktive Erkrankung aufweist und ein vernachlässigbares Rezidivrisiko hat und daher wahrscheinlich nicht die Endpunkte der Studie beeinträchtigt.
• Unkontrollierte Infektion mit HIV, HBV oder HCV; oder Diagnose einer Immunschwäche, die mit chronischer Infektion zusammenhängt oder dazu führt.

• Hinweise:

  • Patienten mit bekanntem HIV, die eine kontrollierte Infektion haben (undetektierbare Viruslast und CD4-Zahl über 350, entweder spontan oder unter stabiler antiviraler Therapie), sind erlaubt. Für Patienten mit kontrollierter HIV-Infektion erfolgt das Monitoring gemäß lokalen Standards.
  • Patienten mit bekannter Hepatitis B (HepBsAg+), die eine kontrollierte Infektion haben (serum Hepatitis B Virus DNA PCR unter der Nachweisgrenze UND erhalten antivirale Therapie für Hepatitis B), sind erlaubt. Patienten mit kontrollierten Infektionen müssen periodisches Monitoring der HBV-DNA gemäß lokalen Standards durchführen und müssen mindestens 6 Monate über die letzte Dosis des Untersuchungsmedikaments hinaus antivirale Therapie fortsetzen.
  • Patienten, die bekannt hepatitis C virus antikörperpositiv (HCV Ab+) sind und eine kontrollierte Infektion haben (undetektierbare HCV-RNA durch PCR, entweder spontan oder als Reaktion auf einen erfolgreichen vorherigen Anti-HCV-Therapiekurs), sind erlaubt.
  • Patienten mit HIV oder Hepatitis müssen vor Beginn und regelmäßig während ihrer Studienteilnahme von einem qualifizierten Spezialisten (z.B. Infektionskrankheiten oder Hepatologen), der diese Erkrankung behandelt, überprüft werden.
• Teilnehmer mit Anamnese von Myokarditis.

• Troponin T (TnT) oder Troponin I (TnI) > 2x institutionelle ULN bei Baseline.

  • TnT- oder TnI-Werte zwischen > 1 bis 2x ULN sind erlaubt, wenn Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden ≤ 1x ULN sind.
  • Wenn TnT- oder TnI-Werte innerhalb von 24 Stunden > 1 bis 2x ULN sind, kann der Proband eine kardiale Evaluation durchführen und vom Prüfarzt basierend auf dem Urteil im besten Interesse des Patienten für die Behandlung in Betracht gezogen werden.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der Hilfsstoffe.

• WOCBP* müssen einen negativen Serumtest (Beta-hCG) beim Screening haben.

  • WOCBP sind definiert als Frauen, die nach der Menarche bis zum Eintritt der Postmenopause fruchtbar sind, sofern nicht dauerhaft steril. Dauerhafte Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Ovarektomie.

    • Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher FSH-Wert im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen, die keine hormonelle Verhütung oder Hormonersatztherapie verwenden, zu bestätigen. Allerdings reicht bei Fehlen von 12 Monaten Amenorrhoe eine einzelne FSH-Messung nicht aus, um das Auftreten eines postmenopausalen Zustands zu bestimmen. Die obigen Definitionen entsprechen der CTFG-Leitlinie.

Schwangerschaftstests und Verhütung sind für Frauen mit dokumentierter Hysterektomie oder Tubenligatur nicht erforderlich.

• Männliche Studienteilnehmer mit WOCBP-Partnern müssen während der Studie und bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Kondome verwenden, es sei denn, sie sind vasektomiert oder praktizieren sexuelle Enthaltsamkeit.
• Vasektomierter Partner oder vasektomierter Studienteilnehmer muss eine medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs erhalten haben.

• Periodische Enthaltsamkeit (Kalender-, symptothermale, postovulatorische Methoden), Coitus interruptus, nur Spermizide und LAM sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauenkondom und Männerkondom sollten nicht zusammen verwendet werden.

  • WOCBP müssen zustimmen, während der gesamten Studie und bis 6 Monate nach der letzten Behandlung keine Eizellen (Ova, Oozyten) für Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden
  • Alle Männer müssen zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Therapiedosis kein Sperma zu spenden
  • Schwangere oder stillende Frauen.
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP)*, die nicht bereit sind, hochwirksame Verhütung vor der ersten Dosis/Behandlungsbeginn, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis zu praktizieren. Hochwirksame Verhütungsmaßnahmen umfassen:
• stabile Anwendung kombinierter (Östrogen- und Gestagen-haltiger) hormoneller Verhütung (oral, intravaginal, transdermal) oder rein gestagenhaltiger hormoneller Verhütung (oral, injizierbar, implantierbar) mit Ovulationshemmung, begonnen 2 oder mehr Menstruationszyklen vor dem Screening;
• Intrauterinpessar; intrauterines hormonfreisetzendes System;
• bilaterale Tubenokklusion/-ligatur;
• vasektomierter Partner (vorausgesetzt, der männliche vasektomierte Partner ist der einzige Sexualpartner des WOCBP-Studienteilnehmers und der vasektomierte Partner hat eine medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs des Eingriffs erhalten); und/oder
• sexuelle Enthaltsamkeit
• Sexuelle Enthaltsamkeit gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn definiert als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während der gesamten Risikodauer im Zusammenhang mit den Studienmedikamenten. Die Zuverlässigkeit sexueller Enthaltsamkeit muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden bewertet werden.

• Periodische Enthaltsamkeit (Kalender-, symptothermale, postovulatorische Methoden), Coitus interruptus, nur Spermizide und LAM sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauenkondom und Männerkondom sollten nicht zusammen verwendet werden.

  • Aktive Infektion, die Therapie erfordert.
  • Probanden, die zur Behandlung einer psychischen Erkrankung zwangseingewiesen sind.
  • Anamnese oder aktuelle Hinweise auf signifikante (CTCAE Grad ≥ 2) lokale oder systemische Infektion (z.B. Zellulitis, Pneumonie, Sepsis), die systemische Antibiotikabehandlung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Prüfmedikation erforderte.