Studie ke zkoumání bezpečnosti a snášenlivosti tablety SH3765 u pacientů s pokročilým maligním nádorem

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let;

2. Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu relabujících nebo refrakterních solidních nádorů nebo non-Hodgkinských lymfomů (NHL), s následujícími kritérii specifickými pro každý typ nádoru:

   Pro solidní nádory: Pacienti musí mít pokročilý triple-negativní karcinom prsu (TNBC), nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), adenoidně cystický karcinom (ACC), karcinom prostaty (PC) nebo spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC). . Malignita musí být relabující nebo refrakterní po alespoň 1 předchozí linii protinádorové terapie a pro kterou neexistuje žádná dostupná standardní terapie nebo terapie, o nichž je známo, že by poskytovaly klinický přínos; Pro NHL: Pacienti musí mít lymfom z plášťových buněk (MCL) nebo subtypy difuzního velkobuněčného B-lymfocytárního lymfomu (DLBCL) bez zárodečných center (non-GCB) (jak de novo, tak transformované non-GCB DLBCL jsou povoleno). Malignita musí být relabující nebo refrakterní po alespoň 2 předchozích liniích protinádorové terapie, pro kterou není k dispozici žádná standardní terapie nebo terapie, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos. Pacienti, kteří vyžadují urgentní cytoredukční léčbu, budou vyloučeni, pokud pacient nemá jinou možnost volby léčby s potenciálními přínosy.

3. Pacienti musí poskytnout archivní nádorovou tkáň, je-li k dispozici, z poslední biopsie, nebo mohou během screeningu podstoupit biopsii nádoru;
4. Alespoň jedna hodnotitelná nebo měřitelná nádorová léze;
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1;
6. Očekávaná délka života ≥3 měsíce;
7. Přiměřená hematologická a biologická funkce potvrzená následujícími laboratorními hodnotami (nedostal jsem krevní transfuzi nebo léčbu hematopoetickým stimulujícím faktorem do 14 dnů): APTT ≤1,0×ULN; Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní léze (primární nebo metastázy) nebo ≤ 3 × ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterní léze (lézí); Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×ULN, pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní léze (primární nebo metastázy) nebo ≤5×ULN v přítomnosti jaterních lézí; Clearance kreatininu ≥50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce); Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %; QT interval korigovaný pomocí Fridericiovy metody (QTcF)<470 msec; U pacientů s pokročilými solidními nádory: ANC ≥1,5×109/l, PLT ≥100x109/l, hemoglobin (Hb) ≥90 g/l; Pro pokročilé pacienty s nehodgkinským lymfomem: ANC ≥ 1,0×109/l, PLT ≥ 80×109/l, hemoglobin (Hb) ≥80 g/l;
8. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním spolehlivé formy antikoncepce během studijního léčebného období a po dobu nejméně 180 dnů po poslední dávce studovaného léku a 3 dny před léčbou jsou těhotenské testy negativní. Muži musí souhlasit s používáním mužské antikoncepce během období studie a alespoň 180 dnů po poslední dávce studovaného léku;
9. neužívat žádná jiná hodnocená léčiva během 30 dnů před podáním studovaných léčiv;
10. Buďte informováni o hodnocení před zahájením hodnocení a dobrovolně podepište jméno a datum na formuláři informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

1. předchozí léčba inhibitory PRMT5;
2. Protinádorová léčba včetně radiační terapie, chemoterapie, hormonální terapie, molekulárně cílené terapie nebo imunoterapie během 3 týdnů před první dávkou SH3765 (použití mitomycinu nebo nitrosomočovin během 6 týdnů před první dávkou; použití perorálního fluorouracilu, jako je tegafur a kapecitabin do 2 týdnů před první dávkou, užívejte bylinné léky s protinádorovými indikacemi do 2 týdnů před první dávkou);
3. Důkazy metastáz do centrálního nervového systému (CNS);
4. důkazy o jakýchkoli těžkých nebo nekontrolovaných systémových onemocněních, včetně nekontrolované hypertenze, aktivní krvácivé diatézy, nekontrolovaného pleurálního výpotku a ascitu, nekontrolovaného diabetu, neinfekční pneumonie nebo jakýchkoli jiných závažných kardiovaskulárních, respiračních, nervových a duševních onemocnění;
5. Máte závažné srdeční onemocnění: srdeční selhání třídy NYHA ≥ II. stupně; arytmie vyžadující lékařské ošetření; infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců; v současné době užívají známé léky na prodloužení QT intervalu ti, kteří nemohou přestat lék alespoň 5 poločasů před zahájením léčby studovaným lékem；
6. Pacienti, kteří mají aktivní infekci do 1 týdne před prvním podáním a potřebují systematickou protiinfekční léčbu;
7. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem lidské imunodeficience (HIV). Budou zahrnuti pacienti s HBsAg pozitivní, ale HBV-DNA negativní, nebo s HCV protilátkou pozitivní, ale HCV-RNA negativní, nebo s HIV pozitivní protilátkou, ale HIV-RNA negativní a s normálním počtem CD4+ T buněk;
8. Pacienti, kteří dostávali systémové glukokortikoidy (prednison >10 mg/den nebo ekvivalentní dávka stejného léku) nebo jinou imunosupresivní léčbu během 14 dnů před prvním podáním; kromě topických, očních, intraartikulárních, intranazálních a inhalačních glukokortikoidů; krátkodobé užívání glukokortikoidů pro profylaktickou léčbu (např. prevence alergie na kontrastní látky);
9. Pacient v současné době užívá (nebo nemůže přestat alespoň 1 týden před prvním podáním studovaného léku) lék, o kterém je známo, že je silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A4 a inhibitorem P-gp;
10. Pacienti, kteří dostali granulocytární kolonie stimulující faktor (G-CSF) nebo krevní transfuzní terapii během 7 dnů před hematologickým vyšetřením ve fázi screeningu;
11. Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk byla provedena během 90 dnů před zahájením studie;
12. Předchozí příjemci alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo transplantace orgánů;
13. Podle CTCAE 5.0 se nežádoucí reakce z předchozí protinádorové terapie ještě nevrátily na stupeň ≤ 1 (s výjimkou toxicit, které jsou výzkumníky posouzeny jako bezpečné, jako je vypadávání vlasů)；
14. měl velký chirurgický zákrok na orgánu (kromě punkční biopsie) nebo měl významné trauma během 4 týdnů před prvním podáním nebo potřeboval podstoupit chirurgický zákrok během zkušebního období;
15. Nekontrolovaná nevolnost a zvracení, chronické gastrointestinální onemocnění, neschopnost polykat farmaceutické přípravky, rozsáhlá enterektomie a možné zhoršení adekvátní absorpce studovaných léčiv;
16. Podle CTCAE 5.0 zaznamenáte jakékoli gastrointestinální krvácení 3. nebo 4. stupně CTCAE během 3 měsíců před zařazením do studie;
17. Alergické na podobné léčivo nebo jeho pomocné látky;
18. Kojící ženy;
19. Výzkumník rozhodl, že pacient by se studie neměl účastnit.