En fase Ib-undersøgelse af NVX-508 i seglcellesygdom

Seglcellesygdom (SCD) er en genetisk lidelse i hæmoglobin, der påvirker millioner af individer verden over, hvor Afrika syd for Sahara bærer den største sygdomsbyrde. De førende årsager til hospitalsindlæggelse og død hos personer med seglcellesygdom er henholdsvis smertefuld VOE (associeret med vævsskade fra nedsat iltforsyning) og "akut brystsyndrom". Akut brystsyndrom (ACS) er en form for akut lungeskade, der er unik for SCD, der opstår de novo eller i løbet af smertefuld VOE.

Et sikkert, pålideligt terapeutisk middel, der anvendes tidligt i forløbet af smertefuld VOE (med eller uden ACS), som genopretter ilttilførslen til væv, kan potentielt dæmpe vævsskade, løse smerte og forbedre patientresultater.

NVX-508 er et flydende fluorcarbon, som transporterer ilt. Støkiometrisk har NVX-508 200 gange iltbærende kapacitet af humant hæmoglobin. Ilt optages af NVX-508, da det cirkulerer gennem det alveolære kapillærleje i lungerne og frigives i blod og væv med lavt iltindhold. Følgelig, hvis det blev administreret intravenøst ​​(IV) og passeret gennem lungerne på patienter, ville det optage ilt, øge iltkoncentrationen i blodet på en dosisafhængig måde og frigive det til væv med lavt iltindhold.

Den aktive komponent i NVX-508 blev oprindeligt udviklet som et ultralydskontrastmiddel. Det er blevet testet som sådan i over 2200 patienter, til hvem det sikkert blev givet som en bolus IV-injektion. Farmakokinetikken af ​​NVX-508 hos mennesker udviser et bifasisk fald efter en iv bolusdosis; et hurtigt indledende fald efterfulgt af en langsom terminalfase. Den terminale fase t1/2 (halveringstid) varierer fra 81-99,5 minutter for doser på 0,15-0,35 ml/kg. NVX-508 metaboliseres ikke hos mennesker, det fjernes fra kroppen uændret i åndedrættet (udåndet luft).

Begrundelsen for at studere NVX-508 for SCD er baseret på data fra prækliniske undersøgelser i musemodellen af ​​ACS. NVX-508, når det blev brugt som redningsterapi i musemodellen, genoprettede iltmætning til baseline hos mus, der oplevede hypoxæmi, med 100 % overlevelse. NVX-508 reducerede pulmonal vaskulær overbelastning i SCD-mus, der oplever ACS.

Hypotese: Intravenøs indgivelse af 4 doser NVX-508 på op til 0,17 ml/kg pr. dosis, infunderet over 30 minutter, vil blive godt tolereret.

Eksperimentelt design: Dosisvarierende undersøgelse hos voksne med diagnosen SCD (SS, SC, S-Beta + thalassæmi, S-Beta0 thalassæmi og SS/S-Hemoglobin D (SD) eller S i kombination med en anden variant hæmoglobin), som er i steady state (ingen smertefuld episode, hospitalsindlæggelse eller blodtransfusion i de foregående 4 uger) vil blive rekrutteret fra en enkelt institution (Ghana Institute of Clinical Genetics, Korle-Bu, Accra, Ghana) til at deltage i undersøgelsen.

Undersøgelsen har et 3 + 3 design. Den første kohorte på 3 forsøgspersoner, der er inkluderet i undersøgelsen, skal administreres en dosis (0,05 ml/kg) NVX-508, den næste kohorte på 3 vil blive behandlet med to doser NVX-508 på 0,05 ml/kg, og den efterfølgende kohorte vil tildeles fire doser af NVX-508. Højere doser på 0,1 ml/kg og 0,17 ml/kg vil blive administreret. Dosisoptrapning inden for patienten vil ikke være tilladt. Hver dosis skal administreres som langsomt IV-skub over 5-10 minutter med den næste dosis administreret mindst 90 minutter efter ophør af den forudgående infusion, men ikke mere end 120 minutter senere.

Inden for hver kohorte, når det første forsøgsperson behandles, vil der være et 72 timers observationsinterval, før de næste to forsøgspersoner behandles med samme dosis.

Studieprocedurer

Maksimalt 24 voksne med seglcellesygdom i alderen 18 år og derover vil blive rekrutteret til undersøgelsen.

Screening - Efter at have givet informeret samtykke vil potentielle undersøgelsesdeltagere gennemgå en screening, som omfatter en standardiseret historie og fysisk undersøgelse, laboratorietests (blodtal, serumkemi) og elektrokardiogram (EKG). Kvalificerede deltagere vender tilbage inden for en uge for at blive tilmeldt undersøgelsen.

Intervention - Undersøgelsesdeltagere vil gå til et udpeget bemandet fase I-center til administration af undersøgelseslægemidlet. De vil få foretaget baseline-evalueringer (evaluering af arteriel blodgas, hæmoglobin og EKG) før administration af undersøgelseslægemidlet. De vil modtage 1, 2 eller 4 doser af undersøgelseslægemidlet afhængigt. De vil løbende blive overvåget af medicinsk forskningspersonale og hovedforskeren før, under og i den 4 timers observationsperiode efter intervention, med fysisk undersøgelse, laboratorier (komplette blodtællinger , serumkemi, koagulationsprofil og blodprøver udtaget til blodgasevaluering og EKG'er.

Forsøgspersoner vil blive udskrevet fra den kliniske forsøgsfacilitet efter den 4 timers observationsperiode, hvis de ikke har haft bivirkninger, der kræver yderligere klinisk behandling. Der vil være en en uges observationsperiode efter interventionen for dosisbegrænsende toksicitet for hvert individ, i slutningen af ​​hvilken de vil have et opfølgningsbesøg.

Opfølgning - 1 uge efter administration af NVX-508 vil forsøgspersonerne have et opfølgningsbesøg på det kliniske forsøgsanlæg, som inkluderer historie, fysisk undersøgelse og laboratorier. Hvis der ikke er nogen uønskede hændelser eller problemer, der kræver fortsat klinisk pleje og overvågning, vil forsøgspersoner forlade undersøgelsen, når laboratoriet og de kliniske data fra besøget er blevet fuldstændigt gennemgået.