Uno studio di fase Ib di NVX-508 nell'anemia falciforme

L'anemia falciforme (SCD) è una malattia genetica dell'emoglobina che colpisce milioni di individui in tutto il mondo, con l'Africa subsahariana che sopporta il maggior carico di malattie. Le principali cause di ricovero e morte nei soggetti con anemia falciforme sono rispettivamente la VOE dolorosa (associata a lesioni tissutali da ridotto apporto di ossigeno) e la "sindrome toracica acuta". La sindrome toracica acuta (ACS) è una forma di lesione polmonare acuta tipica della SCD che insorge de novo o durante il decorso di una VOE dolorosa.

Una terapia sicura e affidabile implementata all'inizio del corso di VOE doloroso (con o senza SCA) che ripristina l'apporto di ossigeno ai tessuti, potrebbe potenzialmente attenuare il danno tissutale, risolvere il dolore e migliorare gli esiti del paziente.

NVX-508 è un fluorocarburo liquido che trasporta ossigeno. Stechiometricamente, NVX-508 ha 200 volte la capacità di trasporto dell'ossigeno dell'emoglobina umana. L'ossigeno viene assorbito da NVX-508 mentre circola attraverso il letto capillare alveolare nei polmoni e viene rilasciato nel sangue e nei tessuti con basso contenuto di ossigeno. Di conseguenza, se fosse somministrato per via endovenosa (IV) e passato attraverso i polmoni dei pazienti, assorbirebbe ossigeno, aumentando la concentrazione di ossigeno nel sangue in modo dose-dipendente e lo rilascerebbe ai tessuti a basso contenuto di ossigeno.

Il componente attivo di NVX-508 è stato originariamente sviluppato come agente di contrasto per ultrasuoni. È stato testato come tale in oltre 2200 pazienti ai quali è stato somministrato in modo sicuro come iniezione in bolo IV. La farmacocinetica di NVX-508 nell'uomo mostra un declino bifasico dopo una dose in bolo iv; un rapido declino iniziale seguito da una lenta fase terminale. La fase terminale t1/2 (emivita) varia da 81 a 99,5 min per dosi di 0,15-0,35 ml/kg. NVX-508 non viene metabolizzato nell'uomo, viene rimosso dal corpo inalterato nel respiro (aria espirata).

La logica per lo studio di NVX-508 per SCD si basa sui dati di studi preclinici nel modello murino di ACS. NVX-508, quando utilizzato come terapia di salvataggio nel modello murino, ha ripristinato la saturazione di ossigeno al basale nei topi con ipossiemia, con una sopravvivenza del 100%. NVX-508 ha ridotto la congestione vascolare polmonare nei topi SCD con ACS.

Ipotesi: la somministrazione endovenosa di 4 dosi di NVX-508 fino a 0,17 ml/kg per dose, infuse in 30 minuti sarà ben tollerata.

Disegno sperimentale: studio di dose-ranging negli adulti con diagnosi di SCD (SS, SC, S-Beta + talassemia, S-Beta0 talassemia e SS/S-Emoglobina D (SD) o S in combinazione con un'altra variante dell'emoglobina), che sono in stato stazionario (nessun episodio doloroso, ricovero o trasfusione di sangue nelle 4 settimane precedenti) saranno reclutati da un singolo istituto (Ghana Institute of Clinical Genetics, Korle-Bu, Accra, Ghana) per partecipare allo studio.

Lo studio ha un disegno 3+3. Alla prima coorte di 3 soggetti arruolati nello studio verrà somministrata una dose (0,05 ml/kg) di NVX-508, la successiva coorte di 3 verrà trattata utilizzando due dosi di NVX-508 a 0,05 ml/kg e la successiva coorte essere assegnato a quattro dosi di NVX-508. Verranno somministrate dosi più elevate di 0,1 ml/kg e 0,17 ml/kg Non sarà consentito l'aumento della dose intra-paziente. Ogni dose deve essere somministrata come spinta endovenosa lenta nell'arco di 5-10 minuti con la dose successiva somministrata non meno di 90 minuti dopo la cessazione dell'infusione precedente, ma non più di 120 minuti dopo.

All'interno di ciascuna coorte, quando viene trattato il primo soggetto, ci sarà un intervallo di osservazione di 72 ore prima che i due soggetti successivi vengano trattati con la stessa dose.

Procedure di studio

Nello studio verrà reclutato un massimo di 24 adulti con anemia falciforme di età pari o superiore a 18 anni.

Screening - Dopo aver dato il consenso informato, i potenziali partecipanti allo studio saranno sottoposti a screening che comprende una storia standardizzata e un esame fisico, test di laboratorio (conta del sangue, chimica del siero) ed elettrocardiogramma (ECG). I partecipanti idonei torneranno entro una settimana per essere iscritti allo studio.

Intervento - I partecipanti allo studio si recheranno presso un centro di fase I con personale designato per la somministrazione del farmaco in studio. Avranno valutazioni di base (valutazione dei gas nel sangue arterioso, emoglobina ed ECG) eseguite prima della somministrazione del farmaco in studio. Riceveranno 1, 2 o 4 dosi del farmaco in studio a seconda Saranno continuamente monitorati dal personale di ricerca medica e dal ricercatore principale prima, durante e nel periodo di osservazione di 4 ore dopo l'intervento, con esame fisico, laboratori (conta ematica completa , analisi chimiche del siero, profilo di coagulazione e campioni di sangue prelevati per l'emogasanalisi e gli ECG.

I soggetti verranno dimessi dalla struttura per gli studi clinici dopo il periodo di osservazione di 4 ore se non hanno avuto eventi avversi che richiedono ulteriore gestione clinica. Ci sarà un periodo di osservazione post-intervento di una settimana per la tossicità dose-limitante per ogni soggetto, al termine del quale avrà una visita di follow-up.

Follow-up - 1 settimana dopo la somministrazione di NVX-508, i soggetti avranno una visita di follow-up presso la struttura di sperimentazione clinica che include anamnesi, esame fisico e laboratori. Se non ci sono eventi avversi o problemi che richiedono cure e monitoraggio clinici continui, i soggetti usciranno dallo studio una volta che i dati di laboratorio e clinici della visita saranno stati completamente rivisti.