Eltrombopag & Cyclosporine hos børn med svær aplastisk anæmi (Eltroplastic)

Aplastisk anæmi er en sjælden lidelse karakteriseret ved pancytopeni og en hypocellulær knoglemarv. Dette forårsager en mangel på alle tre blodcelletyper (pancytopeni): røde blodlegemer (anæmi), hvide blodlegemer (leukopeni) og blodplader (trombocytopeni). De kliniske konsekvenser er anæmi, normalt med behov for hyppige transfusioner af røde blodlegemer, livstruende blødninger fra trombocytopeni og infektion på grund af neutropeni. Bakterie- og svampeinfektioner er mest almindelige og er en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed.

Forekomsten af ​​erhvervet aplastisk anæmi i Europa og Nordamerika er omkring to pr. million børn om året. Forekomsten er 2-3 gange højere i Østasien. Der er ingen signifikant forskel i forekomst mellem mænd og kvinder.

Patogenesen af ​​aplastisk anæmi er kompleks og involverer et unormalt hæmatopoietisk mikromiljø, hæmatopoietiske stamcelle-/progenitorcelle-mangler og immunitetsforstyrrelser. Det ætiologiske grundlag for marvsvigt omfatter primære defekter i eller beskadigelse af stamcellen eller marvs mikromiljø. Sondringen mellem erhvervet og arvelig sygdom kan udgøre en klinisk udfordring. Medfødte eller arvelige årsager til aplastisk anæmi er ansvarlige for mindst 25 % af børn med denne tilstand og for måske op til 10 % af voksne. Erhvervede årsager til aplastisk anæmi (80 %) af tilfældene omfatter idiopatisk (> 80 %), post-infektiøs 15 % (især efter hepatitis 9 %, Epstein-Barr-virus, human immundefektvirus, parvovirus og mykobakterier, lægemiddel- induceret og toksiner (4%).

Definitiv og potentielt helbredende behandling med hæmatopoietisk stamcelletransplantation Det er dog kun et mindretal (30 %) af patienterne, der har en passende donor. Immunsuppressiv behandling med heste- eller kaninantithymocytglobulin plus cyclosporin er den mest almindeligt anvendte alternative behandling i omkring to tredjedele af tilfældene. Respons er forbundet med et gunstigt langsigtet udsigter. 30-40 % af patienterne er refraktære over for immunsuppressiv behandling og forbliver pancytopeniske efter behandling. Selv patienter, der reagerer på immunsuppressive behandlinger med en forbedring af deres livstruende neutropeni, har nogle gange vedvarende trombocytopeni.

Aplastisk anæmi kan behandles effektivt med hæmatopoietisk stamcelletransplantation og immunsuppressive lægemiddelregimer, men hæmatopoietisk stamcelletransplantation har begrænsninger på grund af omkostningerne, og mange patienter er uegnede. Immunsuppressivt lægemiddel har et betydeligt antal patienter, der har vedvarende cytopenier. I øjeblikket er behandlingen af ​​disse patienter regelmæssig transfusion, som er dyre, ubelejlige og forbundet med alvorlige bivirkninger relateret til jernoverskud og transfusion.

Trombopoietin er et glykoprotein klasse 1 hæmatopoietisk cytokin, der primært produceres i leveren. Det er en kritisk regulator af hæmatopoiesis. Det virker gennem trombopoietin-receptoren, som udtrykkes på hæmatopoietiske stamceller og stamceller. Handling resulterer i en række signaltransduktionshændelser, der forhindrer apoptose, forbedrer cellelevedygtighed, fremmer vækst og muligvis øger differentiering.

Eltrombopag er et oralt trombopoietin-mimetikum, der selektivt binder til de transmembrane og juxtamembrane domæner af trombopoietin-receptoren, på steder, der er forskellige fra bindingsstedet for trombopoietin, og derfor konkurrerer det ikke om binding med det native molekyle. Det fremmer trombopoiese og frigivelse af blodplader fra modne megakaryocytter. Fremme også andre hæmatopoietiske stamceller såvel som i trombopoiesis. Eltrombopag blev den første orale blodpladevækstfaktor, der modtog Food and Drug Administration-godkendelse i 2008. Denne indledende indikation var til voksne patienter med kronisk immun trombocytopenisk purpura. I 24. august 2015 blev denne indikation udvidet til at omfatte børn i alderen 1 til 17 år med samme tilstand. Derudover har det for nylig vist sig at være effektivt i forbindelse med aplastisk anæmi med trilineage-responser hos nogle patienter, og mange opnår transfusionsuafhængighed. Det har licens fra Det Europæiske Lægemiddelagentur til denne indikation i august 2015. I 2017 gjorde National Institutes of Health Eltrombopag til en standardbehandling ved aplastisk anæmi