En enkeltarmsundersøgelse af Pembrolizumab med gemcitabin og cisplatin som perioperativ terapi for potentielt resektabelt intrahepatisk cholangiocarcinom

Inklusionskriterier:

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

1. Tilvejebringelse af underskrevet informeret samtykke før eventuelle screeningsprocedurer udføres.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.

3. Histologisk (eller cytologisk) bekræftet diagnose af intrahepatisk cholangiocarcinom eller adenocarcinom af mistænkt galdeoprindelse/cholangiocarcinom, der kan måles i henhold til RECIST 1.1-kriterier.

   a) Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.

4. Har højrisiko, men resektabel, ICC begrænset til leveren, galdegangen og/eller regionale lymfeknuder. Tumorer vil blive betragtet som højrisiko, hvis den højkvalitets, kontrastforstærkede CT- og/eller MRI +/- positronemissionstomografi (PET)-scanning udført inden for 6 uger efter screening viser mindst én af følgende (a-e):

   1. T-stadium ≥ Ib (Ib - IIIb)
   2. Solitær læsion > 5 cm
   3. Multifokale tumorer eller satellitlæsioner er begrænset til den samme leverlap som den dominerende læsion, men er stadig teknisk resektable
   4. Tilstedeværelse af større vaskulær invasion, men stadig teknisk resekterbar
   5. Mistænkelige eller involverede regionale lymfeknuder (N1)
   6. Serum CA 19-9 > 200 U/ml
5. ECOG-ydelsesstatus på 0-1.
6. Tilstrækkelig hæmatologisk status: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL med eller uden transfusioner; Blodplader (PLT) ≥ 100 x 109/L uden transfusioner.

7. Tilstrækkelig leverfunktion:

   1. ALT og ASAT ≤2,5 × ULN eller ≤5 × ULN i nærvær af levermetastaser
   2. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN og < 2 mg/dL i. Bemærk: Patienter, der har et totalt bilirubinniveau > 1,5 x ULN, vil blive tilladt, hvis deres indirekte bilirubinniveau er ≤ 1,5 x ULN ii. Bemærk: Deltagere med hyperbilirubinæmi på grund af ikke-hepatisk årsag (f.eks. hæmolyse, hæmatom) kan tilmeldes efter diskussion og aftale med den primære investigator
   3. Internationalt normaliseret forhold (INR), protrombintid (PT), aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT): ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
8. Tilstrækkelig nyrefunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance (bestemt i henhold til Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min ved screening.
9. For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret.
10. Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
11. Villig og i stand til at deltage i forsøget og overholde alle prøvekrav.
12. Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​forsøgsmidlet, kan inkluderes efter konsultation med den medicinske monitor.

13. Effekten af ​​pembrolizumab i kombination med gemcitabin og cisplatin på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund og fordi gemcitabin og cisplatin anvendt i dette forsøg er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og for varighed af studiedeltagelse. (Se graviditetsvurderingspolitik MD Andersons institutionelle politik # CLN1114). Dette inkluderer alle kvindelige patienter, mellem menstruationsstart (så tidligt som 8-års alderen) og 55 år, medmindre patienten præsenterer en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af ​​følgende:

    • Postmenopausal (ingen menstruation i mere end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder).
    • Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
    • Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har modtaget strålebehandling af hele bækkenet).
    • Anamnese med bilateral tubal ligering eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.
    • Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, forsøgsperson/partner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler og kondomer plus spermicid. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
    • Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed og 4 måneder efter afsluttet behandlingsadministration.
14. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
15. Engelske og ikke-engelsktalende patienter.
16. Patienter med HIV i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning og CD4-tal > 100 celler/µL inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.

Ekskluderingskriterier:

Deltagerne udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

1. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller antiPDL2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX40, CD137).
2. Har tidligere haft systemisk behandling for ICC.
3. Har småcellet cancer, neuroendokrine tumorer, lymfom, sarkom, blandet tumorhistologi og/eller mucinøs cystisk neoplasma.
4. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før tildeling.
5. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi og myokardieinfarkt (MI) inden for 3 måneder efter påbegyndelse af behandlingen.
6. Aktiv og ukontrolleret bakteriel, viral eller svampeinfektion(er), der kræver systemisk terapi.
7. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤ 2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
8. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
9. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.
10. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 2 år. Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ, undtagen carcinom in situ i blæren, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
12. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
13. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
14. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
15. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
16. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.

17. Samtidig aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg positiv og/eller påviselig HBV DNA) og hepatitis C virus (defineret som anti-HCV Ab positiv og påviselig HCV RNA) infektion.

    Bemærk: Hepatitis B- og C-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

    • Kendt historie med HBV- og HCV-infektion
    • Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed
18. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse for deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
19. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget, som bestemt af den behandlende efterforsker.
20. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
21. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
22. Kognitiv svækkelse.