Fase II-forsøg med LBH589 i refraktær kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 18 år
• Patienter med målbar metastatisk kolorektal cancer
• Refraktær over for mindst 2 standard kemoterapi/biologiske regimer til at inkludere 5FU, oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab, cetuximab eller kombinationer deraf
• ECOG Performance Status på ≤ 2
• Evne til at give skriftligt informeret samtykke opnået før deltagelse i undersøgelsen og eventuelle relaterede procedurer, der udføres

• Laboratorieværdier som følger:

  • Neutrofiltal på >1500/mm3
  • Blodpladetal på > 100.000/mm3L
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
  • AST/SGOT og ALT/SGPT ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 5,0 x ULN, hvis transaminaseforhøjelsen skyldes sygdomsinvolvering
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller 24-timers kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
  • Total serumcalcium (korrigeret for serumalbumin) eller ioniseret calcium ≥ LLN
  • Serumkalium ≥ LLN
  • Serumnatrium ≥ LLN
  • Serumalbumin ≥ LLN eller 3g/dl
  • Patienter med forhøjet alkalisk fosfatase på grund af knoglemetastaser kan tilmeldes
• Baseline MUGA eller ECHO skal demonstrere LVEF ≥ den nedre grænse for den institutionelle normal
• TSH og fri T4 inden for normale grænser (patienter kan være på thyreoideahormonerstatning)
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter den første indgivelse af undersøgelsesbehandling. og skal være villig til at bruge to præventionsmetoder, hvoraf den ene er en barrieremetode i løbet af undersøgelsen og i 3 måneder efter sidste undersøgelses lægemiddeladministration
• Radiografisk bidimensionelt målbar sygdom, der ikke tidligere er blevet bestrålet. Hvis patienten tidligere har haft bestråling af markørlæsionen/-erne, skal der være tegn på progression siden strålingen
• Den forventede levetid skal være større end 12 uger

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere HDAC, DAC, HSP90 hæmmere eller valproinsyre til behandling af cancer
• Patienter, der vil have brug for valproinsyre for enhver medicinsk tilstand under undersøgelsen eller inden for 5 dage før første LBH589-behandling

• Nedsat hjertefunktion, herunder en af ​​følgende:

  • Screening af EKG med en QTc > 450 msek bekræftet af centralt laboratorium før tilmelding til undersøgelsen
  • Patienter med medfødt langt QT-syndrom
  • Anamnese med vedvarende ventrikulær takykardi
  • Enhver historie med ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes
  • Bradykardi defineret som hjertefrekvens < 50 slag i minuttet. Patienter med pacemaker og hjertefrekvens ≥ 50 slag i minuttet er berettigede.
  • Patienter med et myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder efter undersøgelsens start
  • Kongestiv hjertesvigt (NY Heart Association klasse III eller IV)
  • Højre grenblok og venstre forreste hemiblok (bifasikulær blok)
• Ukontrolleret hypertension
• Samtidig brug af lægemidler med risiko for at forårsage torsades de pointes
• Samtidig brug af CYP3A4-hæmmere
• Patienter med uafklaret diarré > CTCAE grad 1
• Svækkelse af mave-tarm-funktionen (GI) eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral LBH589 væsentligt
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande
• Patienter, der har modtaget kemoterapi, ethvert forsøgslægemiddel eller gennemgået større operationer < 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
• Samtidig brug af enhver anti-cancerterapi eller strålebehandling
• Kvinder, der er gravide eller ammer, eller kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som ikke er villige til at bruge en dobbeltbarriere præventionsmetode under undersøgelsen og 3 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen. En af disse præventionsmetoder skal være en barrieremetode. WOCBP er defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder). Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter den første administration af oral LBH589
• Mandlige patienter, hvis seksuelle partnere er WOCBP, der ikke bruger en dobbelt præventionsmetode under undersøgelsen og 3 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen. En af disse metoder skal være et kondom
• Patienter med en anamnese med en anden primær malignitet inden for 5 år, bortset fra kurativt behandlet CIS i livmoderhalsen, eller basal- eller pladecellekarcinom i huden
• Patienter med kendt positivitet for humant immundefektvirus (HIV) ) eller hepatitis C; baseline test for HIV og hepatitis C er ikke påkrævet
• Patienter med en betydelig historie om manglende overholdelse af medicinske regimer eller med manglende evne til at give et pålideligt informeret samtykke