Ensaio de Fase II de LBH589 em Câncer Colorretal Refratário

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos
• Pacientes com câncer colorretal metastático mensurável
• Refratário a pelo menos 2 esquemas padrão de quimioterapia/biológicos para incluir 5FU, oxaliplatina, irinotecano, bevacizumabe, cetuximabe ou combinações dos mesmos
• Status de desempenho ECOG de ≤ 2
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito obtido antes da participação no estudo e quaisquer procedimentos relacionados sendo realizados

• Valores laboratoriais como segue:

  • Contagem de neutrófilos >1500/mm3
  • Contagem de plaquetas > 100.000/mm3L
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN) ou ≤ 5,0 x LSN se a elevação das transaminases for decorrente de envolvimento da doença
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina de 24 horas ≥ 50 ml/min
  • Cálcio sérico total (corrigido para albumina sérica) ou cálcio ionizado ≥ LIN
  • Potássio sérico ≥ LIN
  • Sódio sérico ≥ LIN
  • Albumina sérica ≥ LIN ou 3g/dl
  • Pacientes com qualquer fosfatase alcalina elevada devido a metástase óssea podem ser inscritos
• MUGA ou ECO de linha de base deve demonstrar LVEF ≥ o limite inferior do normal institucional
• TSH e T4 livre dentro dos limites normais (os pacientes podem estar em reposição de hormônio tireoidiano)
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira administração do tratamento do estudo. e deve estar disposto a usar dois métodos de contracepção, sendo um deles um método de barreira durante o estudo e por 3 meses após a última administração do medicamento do estudo
• Doença mensurável radiograficamente bidimensional que não foi previamente irradiada. Se o paciente já teve irradiação anterior para a(s) lesão(ões) marcadora(s), deve haver evidência de progressão desde que a radiação
• A expectativa de vida deve ser superior a 12 semanas

Critério de exclusão:

• Inibidores prévios de HDAC, DAC, HSP90 ou ácido valpróico para o tratamento de câncer
• Pacientes que precisarão de ácido valpróico para qualquer condição médica durante o estudo ou dentro de 5 dias antes do primeiro tratamento com LBH589

• Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • ECG de triagem com QTc > 450 ms confirmado pelo laboratório central antes da inscrição no estudo
  • Pacientes com síndrome do QT longo congênito
  • História de taquicardia ventricular sustentada
  • Qualquer história de fibrilação ventricular ou torsades de pointes
  • Bradicardia definida como frequência cardíaca < 50 batimentos por minuto. Pacientes com marca-passo e frequência cardíaca ≥ 50 batimentos por minuto são elegíveis.
  • Pacientes com infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses após a entrada no estudo
  • Insuficiência cardíaca congestiva (NY Heart Association classe III ou IV)
  • Bloqueio de ramo direito e hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifasicular)
• hipertensão descontrolada
• Uso concomitante de medicamentos com risco de causar torsades de pointes
• Uso concomitante de inibidores do CYP3A4
• Pacientes com diarreia não resolvida > CTCAE grau 1
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de LBH589 oral
• Outras condições médicas graves e/ou não controladas concomitantes
• Pacientes que receberam quimioterapia, qualquer medicamento experimental ou foram submetidos a cirurgia de grande porte < 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
• Uso concomitante de qualquer terapia anticancerígena ou radioterapia
• Mulheres grávidas ou amamentando ou mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que não desejam usar um método contraceptivo de barreira dupla durante o estudo e 3 meses após o final do tratamento. Um desses métodos de contracepção deve ser um método de barreira. WOCBP são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a uma histerectomia ou que não foram naturalmente pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tiveram menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores). Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira administração oral de LBH589
• Pacientes do sexo masculino cujos parceiros sexuais são WOCBP não usando um método duplo de contracepção durante o estudo e 3 meses após o término do tratamento. Um desses métodos deve ser um preservativo
• Pacientes com história de outra malignidade primária dentro de 5 anos, exceto CIS do colo do útero tratado curativamente, ou carcinoma de células basais ou escamosas da pele
• Pacientes com positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite C; o teste inicial para HIV e hepatite C não é necessário
• Pacientes com qualquer histórico significativo de não adesão a regimes médicos ou com incapacidade de conceder um consentimento informado confiável