Methotrexat polyglutamat niveauer som en markør for det kliniske resultat i behandlingen af ​​reumatoid arthritis

Folatantagonisten methotrexat (MTX) er i øjeblikket et af de mest udbredte lægemidler til behandling af reumatoid arthritis (RA). Selvom MTX er meget effektivt og veltolereret, er den største ulempe den store interpatientvariabilitet i den kliniske respons. intracellulært omdannet af folylpolyglutamatsyntetase (FPGS) til methotrexatpolyglutamat (MTXPG'er), som øger den intracellulære retention af MTX. Ydermere hæmmer den y-koblede sekventielle tilsætning af glutaminsyrerester de sidste trin i de novo purin- og pyrimidinbiosyntesen, hvilket resulterer i anti-proliferative og anti-inflammatoriske virkninger.76 voksne, MTX-naive patienter, som opfylder American College of Rheumatology-kriterierne (ACR) for RA med en Disease Activity Score i 28 led (DAS-28) > 3,2 er tilmeldt to steder i Wien (Østrig). Klinisk status vurderes af antallet af ledtællinger og Health Assessment Questionnaire (HAQ). Patienterne tildeles tilfældigt til at modtage enten en standarddosis eller en højere startdosis på 25 mg oralt. I uge 5 indgives en subkutan dosis på 25 mg til hver patient for at få et referenceniveau (biotilgængelighed på 100%). Patienterne deltager i 16 uger, hvor der tages blodprøver i uge 1, 2, 5, 6, 10 og 11 for at udføre farmakokinetiske analyser og metabolitmålinger. Bestemmelsen af ​​erytrocyt MTXPG-niveauer udføres ved hjælp af en HPLC-teknik. Det primære resultat er den objektive kliniske respons (målt i en gigtscore, DAS-28), sekundære udfaldsparametre er livskvalitet og rutinemæssige laboratorieparametre anvendt i reumatologi. Dette kliniske resultat vil blive korreleret med MTX-farmakokinetik i blod, MTXPG-kinetik i erytrocytter og deres indvirkning på folatvejen.