D-vitamin og bisfosfonater i behandlingen af ​​seglcellesygdom

Seglcellesygdom (SCD) er en verdensomspændende arvelig sygdom med røde blodlegemer, som rammer cirka 75.000 individer i USA og næsten 20.000-25.000 individer i Europa, sidstnævnte hovedsageligt relateret til immigrationsstrømmene fra endemiske områder som Afrika syd for Sahara til europæiske lande. Undersøgelser af global byrdesygdom har påpeget den ugyldiggørende virkning af SCD på patientens livskvalitet. Dette kræver udvikling af nye terapeutiske muligheder til behandling af seglcelle-relaterede akutte og kroniske komplikationer. SCD er forårsaget af en punktmutation i β-globingenet, hvilket resulterer i syntesen af ​​patologisk hæmoglobin S (HbS). HbS udviser ejendommelige biokemiske egenskaber, polymeriserer, når det deoxygeneres, med tilhørende reduktion i celleion- og vandindhold (celledehydrering), øget røde blodlegemers tæthed og yderligere acceleration af HbS-polymerisation. Patofysiologiske undersøgelser har vist, at tætte, dehydrerede røde blodlegemer spiller en central rolle i akutte og kroniske kliniske manifestationer af SCD, hvor intravaskulær segldannelse i kapillærer og små kar fører til vaso-okklusion og nedsat blodgennemstrømning med iskæmisk/reperfusionsskade. I mikrocirkulationen skyldes vaso-okklusive hændelser (VOC) et komplekst og stadig delvist kendt scenarie, der involverer interaktioner mellem forskellige celletyper, herunder tætte røde blodlegemer, retikulocytter, unormalt aktiverede endotelceller, leukocytter, blodplader og plasmafaktorer. Målorganer, såsom knogler eller lunger, er involveret i både akutte og kroniske kliniske manifestationer af SCD, relateret til deres ejendommelige anatomiske organisation, hovedsageligt karakteriseret ved træg cirkulation og relativ lokal hypoxi. VOC'er kombineret med marvhyperplasi og inflammation er blevet foreslået at bidrage til udviklingen af ​​seglknoglesygdom (SBD). For nylig er det blevet foreslået en mulig rolle af vitamin D-mangel i SBD, som ser ud til at være underordnet den primære defekt i knoglehomeostase. I en humaniseret musemodel for SCD rapporterede vi for nylig, at SBD skyldes ubalance mellem osteoblast/osteoklastaktivitet induceret af tilbagevendende VOC'er. Derudover viser vi, at zoledronsyre forhindrer knoglesvækkelse relateret til SCD, reducerer osteoklastaktivitet og forbedrer osteoblastydelse.