Vitamin D och bisfosfonater vid behandling av sicklecellssjukdom

Sicklecell disease (SCD) är en världsomspännande ärftlig röda blodkroppssjukdom som drabbar cirka 75 000 individer i USA och nästan 20 000-25 000 individer i Europa. till europeiska länder. Studier av global belastningssjukdom har påpekat den ogiltigförklarande effekten av SCD på patienternas livskvalitet. Detta kräver utveckling av nya terapeutiska alternativ för att behandla sicklecellrelaterade akuta och kroniska komplikationer. SCD orsakas av en punktmutation i β-globingenen som resulterar i syntesen av patologiskt hemoglobin S (HbS). HbS uppvisar speciella biokemiska egenskaper, polymeriserar när det är deoxygenerat med tillhörande minskning av celljon- och vatteninnehåll (celluttorkning), ökad röda blodkroppsdensitet och ytterligare acceleration av HbS-polymerisation. Patofysiologiska studier har visat att täta, uttorkade röda blodkroppar spelar en central roll vid akuta och kroniska kliniska manifestationer av SCD, där intravaskulär skärning i kapillärer och små kärl leder till vasoocklusion och försämrat blodflöde med ischemisk/reperfusionsskada. I mikrocirkulationen är vaso-ocklusiva händelser (VOC) ett resultat av ett komplext och fortfarande delvis känt scenario, som involverar interaktioner mellan olika celltyper, inklusive täta röda blodkroppar, retikulocyter, onormalt aktiverade endotelceller, leukocyter, blodplättar och plasmafaktorer. Målorgan, såsom ben eller lunga, är involverade i både akuta och kroniska kliniska manifestationer av SCD, relaterade till deras säregna anatomiska organisation som huvudsakligen kännetecknas av trög cirkulation och relativ lokal hypoxi. VOC i kombination med märghyperplasi och inflammation har föreslagits bidra till utvecklingen av sickle bone disease (SBD). Nyligen har det föreslagits en möjlig roll för vitamin D-brist i SBD, som verkar vara underordnad den primära defekten i benhomeostas. I en humaniserad musmodell för SCD rapporterade vi nyligen att SBD beror på obalans mellan osteoblast/osteoklastaktivitet inducerad av återkommande VOC. Dessutom visar vi att zoledronsyra förhindrar benförsämring relaterad till SCD, minskar osteoklastaktivitet och förbättrar osteoblastprestanda.