Vitamin D und Bisphosphonate in der Behandlung der Sichelzellanämie

Die Sichelzellkrankheit (SCD) ist eine weltweit verbreitete erbliche Erkrankung der roten Blutkörperchen, die etwa 75.000 Menschen in den Vereinigten Staaten und fast 20.000 bis 25.000 Menschen in Europa betrifft, wobei letztere hauptsächlich mit den Einwanderungsströmen aus endemischen Gebieten wie Subsahara-Afrika zusammenhängt in europäische Länder. Studien zur globalen Belastungskrankheit haben auf die beeinträchtigenden Auswirkungen von SCD auf die Lebensqualität der Patienten hingewiesen. Dies erfordert die Entwicklung neuer therapeutischer Optionen zur Behandlung von akuten und chronischen Komplikationen im Zusammenhang mit Sichelzellen. SCD wird durch eine Punktmutation im β-Globin-Gen verursacht, die zur Synthese von pathologischem Hämoglobin S (HbS) führt. HbS zeigt besondere biochemische Eigenschaften, es polymerisiert, wenn es desoxygeniert ist, mit einer damit verbundenen Verringerung des Zellionen- und Wassergehalts (Zelldehydratisierung), einer erhöhten Dichte roter Blutkörperchen und einer weiteren Beschleunigung der HbS-Polymerisation. Pathophysiologische Studien haben gezeigt, dass dichte, dehydrierte Erythrozyten eine zentrale Rolle bei akuten und chronischen klinischen Manifestationen von SCD spielen, bei denen intravaskuläre Sichelbildung in Kapillaren und kleinen Gefäßen zu Vasookklusion und beeinträchtigtem Blutfluss mit ischämischen/Reperfusionsschäden führt. In der Mikrozirkulation resultieren vasookklusive Ereignisse (VOC) aus einem komplexen und noch teilweise bekannten Szenario, das die Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Zelltypen umfasst, darunter dichte rote Blutkörperchen, Retikulozyten, abnormal aktivierte Endothelzellen, Leukozyten, Blutplättchen und Plasmafaktoren. Zielorgane wie Knochen oder Lunge sind sowohl an akuten als auch an chronischen klinischen Manifestationen von SCD beteiligt, was mit ihrer besonderen anatomischen Organisation zusammenhängt, die hauptsächlich durch träge Zirkulation und relative lokale Hypoxie gekennzeichnet ist. Es wurde vermutet, dass VOCs in Kombination mit Markhyperplasie und Entzündungen zur Entwicklung der Sichelknochenkrankheit (SBD) beitragen. Kürzlich wurde eine mögliche Rolle eines Vitamin-D-Mangels bei SBD vorgeschlagen, der dem primären Defekt in der Knochenhomöostase untergeordnet zu sein scheint. In einem humanisierten Mausmodell für SCD haben wir kürzlich berichtet, dass SBD auf ein Ungleichgewicht zwischen Osteoblasten/Osteoklasten-Aktivität zurückzuführen ist, das durch wiederkehrende VOCs induziert wird. Darüber hinaus zeigen wir, dass Zoledronsäure eine Knochenschädigung im Zusammenhang mit SCD verhindert, die Osteoklastenaktivität reduziert und die Osteoblastenleistung verbessert.