UCDCC#269: En pilotundersøgelse af interlæsionel IL-2 og RT hos patienter med NSCLC.

Fremkomsten af ​​checkpoint blokade immunterapi har revolutioneret behandlingen af ​​metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). På trods af de lovende beviser for dybe og holdbare reaktioner med disse midler reagerer størstedelen af ​​patienterne ikke. Forskerne antager, at en ny strategi, der kombinerer strålebehandling og intralæsionelt interleukin-2 (IL-2), et signalmolekyle og medlem af cytokinfamilien, der er involveret i aktiveringen af ​​leukocytter og lymfocytter, kan overvinde resistens over for kontrolpunktsblokadeterapi og tilbyde betydelig klinisk fordel. til patienter, der ikke reagerer på blokade af kontrolposter alene. Efterforskerne foreslår et mikroforsøg, der tester gennemførligheden af ​​en dristig kombinatorisk immunterapistrategi bestående af strålebehandling (RT), intralæsionel IL-2 og check-point blokade for metastaserende ikke-småcellet lungecancerpatienter, som har udviklet sig efter checkpoint-hæmning. IL-2 kan opregulere PD-1-ekspression og aktivere T-celler. Der er data, der understøtter kombinationsbehandlinger med IL-2 og kontrolpunktblokade, IL-2 og strålebehandling, og kontrolpunktblokade og strålebehandling, men kliniske data er begrænsede, og tripelkombinationen er aldrig blevet testet. IL-2+ checkpoint blokade blev for nylig testet i et lille klinisk forsøg og viste lovende resultater, men RT var ikke inkluderet i dette forsøg. Som skitseret ovenfor har RT vist sig at øge effektiviteten af ​​både IL-2 og checkpoint blokade. Forskerne mener, at den tredobbelte kombination af strålebehandling + IL-2 + checkpoint-hæmning vil være yderst effektiv, da RT + IL-2 kan tjene til at aktivere immunsystemet i høj grad, og checkpoint-blokade kan vende de immunsuppressive veje induceret af tumor og terapi. Efterforskerne antager, at kombinationen af ​​intralæsionel IL-2 med strålebehandling vil fungere som en "in-situ"-vaccine, der inducerer et antitumorimmunrespons. Forskerne antager yderligere, at denne vaccineeffekt vil omdanne patienter med primær eller sekundær resistens over for kontrolpunktblokade til respondere, da en mekanisme for modstand mod kontrolpunktblokade ser ud til at være mangel på et allerede eksisterende antitumorimmunrespons. Det primære endepunkt er tolerabilitet, sikkerhed og toksicitet. Eksplorative endepunkter inkluderer abskopal responsrate, objektiv responsrate, sygdomskontrolrate, progressionsfri overlevelse og korrelative undersøgelser. Dette forsøg vil inkorporere robuste korrelative assays for at give indsigt i mekanismer for resistens over for checkpoint blokade, og hvordan denne terapi kan overvinde denne modstand. Dette forsøg, selvom det er lille, har potentialet til drastisk at fremme både vores forståelse og behandling af metastatisk lungekræft.

Dette er et pilotfase I-studie, der vil evaluere sikkerheden og toksiciteten af ​​denne kombinatoriske tilgang. Berettigede patienter med NSCLC, som ikke reagerer på PD1/PDL1-kontrolpunktblokade, vil blive tilmeldt. Patienterne vil fortsætte på checkpoint-blokade og modtage intralæsionel IL-2 i kombination med hypofraktioneret strålebehandling. Strålebehandling vil blive leveret til behandlingslæsionen i løbet af den første uge af behandlingen ved brug af en 8 Gy x 3 fraktioner palliativ kur. Fraktioner kan leveres på fortløbende eller hver anden dag, men skal afsluttes i uge 1 og vil ikke blive gentaget i fremtidige cyklusser. Blokering af immunkontrolpunkter vil blive startet i uge 1 dag 1, samtidig med strålebehandling og fortsætte med cyklusser hver anden (nivolumab) eller 3 (pembrolizumab) uge. I alt fire Interleukin-2-behandlinger vil blive leveret til behandlingslæsionen ved intralæsionale injektioner to gange om ugen, startende 24-72 timer efter afslutningen af ​​strålebehandlingen og skal være afsluttet senest på undersøgelsesdag 21. Intralesionale injektioner vil blive udført ved palpation af læsionen eller under ultralyds- eller CT-vejledning som angivet. Intralesionale IL-2-injektioner vil følge retningslinjer, som vi tidligere har offentliggjort. Kort fortalt vil hver patient modtage en indledende testdosis på 3 x 106 IE IL-2, som vil blive eskaleret til 7 x 106 for den anden behandling og derefter 15 x 106 IE for de sidste to behandlinger, som tolereret. Hvis et dosisniveau ikke tolereres, vil behandlingen blive deeskaleret til tidligere dosisniveauer for efterfølgende behandlinger. Hvis 3 millioner IE IL-2 ikke tolereres, kan dosis deeskaleres til 1 million IE IL-2. Hvis 1 million IE IL-2 ikke tolereres, vil behandlingen blive anset for utålelig, og patienten fjernes fra undersøgelsen.