UCDCC#269: En pilotstudie av interlesjonell IL-2 og RT hos pasienter med NSCLC.

Fremkomsten av immunterapi for sjekkpunktblokkade har revolusjonert behandlingen av metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Til tross for lovende bevis for dype og varige responser med disse midlene, klarer ikke flertallet av pasientene å reagere. Etterforskerne antar at en ny strategi som kombinerer strålebehandling og intralesjonell interleukin-2 (IL-2), et signalmolekyl og medlem av cytokinfamilien som er involvert i aktiveringen av leukocytter og lymfocytter, kan overvinne motstand mot sjekkpunktblokkadeterapi og gi betydelig klinisk fordel. til pasienter som ikke klarer å reagere på sjekkpunktblokade alene. Etterforskerne foreslår en mikroforsøk som tester gjennomførbarheten av en dristig kombinatorisk immunterapistrategi bestående av strålebehandling (RT), intralesjonell IL-2 og sjekkpunktblokade for metastaserende ikke-småcellet lungekreftpasienter som har utviklet seg etter sjekkpunkthemming. IL-2 kan oppregulere PD-1-ekspresjon og aktivere T-celler. Det er data som støtter kombinasjonsbehandlinger med IL-2 og sjekkpunktblokkade, IL-2 og strålebehandling, og sjekkpunktblokkade og strålebehandling, men kliniske data er begrenset og trippelkombinasjonen har aldri blitt testet. IL-2 + sjekkpunktblokade ble nylig testet i en liten klinisk studie og viste lovende resultater, men RT ble ikke inkludert i denne studien. Som skissert ovenfor har RT vist seg å øke effektiviteten av både IL-2 og sjekkpunktblokade. Etterforskerne mener at trippelkombinasjonen av strålebehandling + IL-2 + sjekkpunkthemming vil være svært effektiv ettersom RT + IL-2 kan tjene til høyaktivering av immunsystemet og sjekkpunktblokkering kan reversere de immunundertrykkende banene indusert av tumor og terapi. Etterforskerne antar at kombinasjonen av intralesjonell IL-2 med strålebehandling vil fungere som en "in-situ" vaksine som induserer en anti-tumor immunrespons. Etterforskerne antar videre at denne vaksineeffekten vil konvertere pasienter med primær eller sekundær motstand mot sjekkpunktblokkade til respondere siden en mekanisme for motstand mot sjekkpunktblokade ser ut til å være mangel på en allerede eksisterende antitumorimmunrespons. Det primære endepunktet er tolerabilitet, sikkerhet og toksisitet. Utforskende endepunkter inkluderer abskopal responsrate, objektiv responsrate, sykdomskontrollrate, progresjonsfri overlevelse og korrelative studier. Denne studien vil inkludere robuste korrelative analyser for å gi innsikt i mekanismer for motstand mot sjekkpunktblokade og hvordan denne terapien kan overvinne den motstanden. Denne studien, selv om den er liten, har potensial til å drastisk fremme både vår forståelse og behandling av metastatisk lungekreft.

Dette er en pilotfase I-studie som vil evaluere sikkerheten og toksisiteten til denne kombinatoriske tilnærmingen. Kvalifiserte pasienter med NSCLC som ikke responderer på PD1/PDL1-sjekkpunktblokade vil bli registrert. Pasienter vil fortsette på sjekkpunktblokade og motta intralesjonell IL-2 i kombinasjon med hypofraksjonert strålebehandling. Strålebehandling vil bli levert til behandlingslesjonen i løpet av den første uken av behandlingen ved bruk av et palliativt regime på 8 Gy x 3 fraksjoner. Fraksjoner kan leveres påfølgende eller annenhver dag, men må fullføres i løpet av uke 1 og vil ikke bli gjentatt i fremtidige sykluser. Blokkering av immunkontrollpunkt vil bli startet i uke 1 dag 1, samtidig med strålebehandling og fortsette med sykluser hver 2. (nivolumab) eller 3. (pembrolizumab) uke. Totalt fire Interleukin-2-behandlinger vil bli levert inn i behandlingslesjonen ved intralesjonelle injeksjoner to ganger ukentlig med start 24-72 timer etter fullført strålebehandling og skal fullføres senest studiedag 21. Intralesionale injeksjoner vil bli utført ved palpasjon av lesjonen eller under ultralyd- eller CT-veiledning som angitt. Intralesionale IL-2-injeksjoner vil følge retningslinjer, som vi tidligere har publisert. Kort fortalt vil hver pasient motta en innledende testdose på 3 x 106 IE IL-2, som vil bli eskalert til 7 x 106 for den andre behandlingen og deretter 15 x 106 IE for de to siste behandlingene som tolerert. Hvis et dosenivå ikke tolereres, vil behandlingen deeskaleres til tidligere dosenivåer for påfølgende behandlinger. Hvis 3 millioner IE IL-2 ikke tolereres, kan dosen deeskaleres til 1 million IE IL-2. Hvis 1 million IE IL-2 ikke tolereres, vil behandlingen bli ansett som utålelig og pasienten fjernet fra studien.