UCDCC#269: Un estudio piloto de IL-2 interlesional y RT en pacientes con NSCLC.

El advenimiento de la inmunoterapia de bloqueo de puntos de control ha revolucionado el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico. A pesar de la prometedora evidencia de respuestas profundas y duraderas con estos agentes, la mayoría de los pacientes no responden. Los investigadores plantean la hipótesis de que una nueva estrategia que combina radioterapia e interleucina-2 (IL-2) intralesional, una molécula de señalización y miembro de la familia de citocinas involucrada en la activación de leucocitos y linfocitos, puede superar la resistencia a la terapia de bloqueo de puntos de control y ofrecer un beneficio clínico significativo. a los pacientes que no responden al bloqueo del punto de control por sí solo. Los investigadores proponen un microensayo que pruebe la viabilidad de una estrategia de inmunoterapia combinatoria audaz que consiste en radioterapia (RT), IL-2 intralesional y bloqueo de puntos de control para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico que han progresado después de la inhibición de puntos de control. IL-2 puede aumentar la expresión de PD-1 y activar las células T. Hay datos que respaldan las terapias combinadas con IL-2 y bloqueo de puntos de control, IL-2 y radioterapia y bloqueo de puntos de control y radioterapia, pero los datos clínicos son limitados y la combinación triple nunca se ha probado. El bloqueo de puntos de control de IL-2+ se probó recientemente en un ensayo clínico pequeño y mostró resultados prometedores, pero la RT no se incluyó en este ensayo. Como se describió anteriormente, se ha demostrado que la RT aumenta la eficacia tanto de la IL-2 como del bloqueo de puntos de control. Los investigadores creen que la combinación triple de radioterapia + IL-2 + inhibición del punto de control será muy eficaz, ya que la RT + IL-2 puede activar en gran medida el sistema inmunitario y el bloqueo del punto de control puede revertir las vías inmunosupresoras inducidas por el tumor y la terapia. Los investigadores plantean la hipótesis de que la combinación de IL-2 intralesional con radioterapia actuará como una vacuna "in situ" que inducirá una respuesta inmunitaria antitumoral. Los investigadores plantean además la hipótesis de que el efecto de esta vacuna convertirá a los pacientes con resistencia primaria o secundaria al bloqueo de puntos de control en respondedores, ya que un mecanismo de resistencia al bloqueo de puntos de control parece ser la falta de una respuesta inmunitaria antitumoral preexistente. El criterio principal de valoración es la tolerabilidad, la seguridad y la toxicidad. Los criterios de valoración exploratorios incluyen la tasa de respuesta abscopal, la tasa de respuesta objetiva, la tasa de control de la enfermedad, la supervivencia libre de progresión y los estudios correlativos. Este ensayo incorporará ensayos correlativos sólidos para brindar información sobre los mecanismos de resistencia al bloqueo de puntos de control y cómo esta terapia puede superar esa resistencia. Este ensayo, aunque pequeño, tiene el potencial de avanzar drásticamente tanto en nuestra comprensión como en el tratamiento del cáncer de pulmón metastásico.

Este es un estudio piloto de fase I que evaluará la seguridad y toxicidad de este enfoque combinatorio. Se inscribirán los pacientes elegibles con NSCLC que no respondan al bloqueo del punto de control PD1/PDL1. Los pacientes continuarán con el bloqueo del punto de control y recibirán IL-2 intralesional en combinación con radioterapia hipofraccionada. La radioterapia se administrará a la lesión de tratamiento durante la primera semana de terapia utilizando un régimen paliativo de 8 Gy x 3 fracciones. Las fracciones pueden entregarse en días consecutivos o cada dos días, pero deben completarse durante la semana 1 y no se repetirán en ciclos futuros. El bloqueo del punto de control inmunitario se iniciará el día 1 de la semana 1, junto con la radioterapia y continuará con ciclos cada 2 (nivolumab) o 3 (pembrolizumab) semanas. Se administrará un total de cuatro tratamientos con interleucina-2 en la lesión de tratamiento mediante inyecciones intralesionales dos veces por semana a partir de las 24 a 72 horas posteriores a la finalización de la radioterapia y hasta el día 21 del estudio. Las inyecciones intralesionales se realizarán mediante palpación de la lesión o bajo control ecográfico o tomográfico según se indique. Las inyecciones intralesionales de IL-2 seguirán las pautas que hemos publicado anteriormente. Brevemente, cada paciente recibirá una dosis de prueba inicial de 3 x 106 UI de IL-2, que aumentará a 7 x 106 para el segundo tratamiento y luego a 15 x 106 UI para los dos tratamientos finales, según lo tolere. Si no se tolera un nivel de dosis, el tratamiento se reducirá a niveles de dosis anteriores para tratamientos posteriores. Si no se toleran 3 millones de UI de IL-2, la dosis puede reducirse a 1 millón de UI de IL-2. Si no se tolera 1 millón de UI de IL-2, el tratamiento se considerará intolerable y el paciente será retirado del estudio.