UCDCC#269：NSCLC 患者病灶间 IL-2 和 RT 的初步研究。
UCDCC#269：对 PD 1 / PD L1 阻滞剂无效的转移性非小细胞肺癌患者进行病灶间 IL-2 和大分割放疗的初步研究。
研究概览
详细说明
检查点封锁免疫疗法的出现彻底改变了转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的管理。 尽管有证据表明对这些药物有深度和持久的反应，但大多数患者都没有反应。 研究人员假设，一种结合放疗和病灶内白介素 2 (IL-2) 的新策略，IL-2 是一种信号分子和细胞因子家族的成员，参与激活白细胞和淋巴细胞，可能会克服对检查点阻断疗法的耐药性并提供显着的临床益处对单独对检查点封锁无反应的患者。 研究人员提出了一项微量试验，测试一种大胆的组合免疫治疗策略的可行性，该策略包括放疗 (RT)、病灶内 IL-2 和检查点阻断，用于检查点抑制后进展的转移性非小细胞肺癌患者。 IL-2 可以上调 PD-1 表达并激活 T 细胞。 有数据支持 IL-2 和检查点封锁、IL-2 和放疗以及检查点封锁和放疗的联合疗法，但临床数据有限，三联疗法从未经过测试。 IL-2 + 检查点封锁最近在一项小型临床试验中进行了测试，并显示出有希望的结果，但 RT 未包括在该试验中。 如上所述，RT 已被证明可以提高 IL-2 和检查点阻断的功效。 研究者认为放疗+IL-2+检查点抑制的三联疗法将非常有效，因为放疗+IL-2可以高度激活免疫系统，检查点阻断可以逆转肿瘤和治疗引起的免疫抑制通路。 研究人员假设，病灶内 IL-2 与放疗的结合将充当诱导抗肿瘤免疫反应的“原位”疫苗。 研究人员进一步假设，这种疫苗效应会将对检查点封锁具有初级或次级抗性的患者转变为应答者，因为一种对检查点封锁的抗性机制似乎缺乏预先存在的抗肿瘤免疫反应。 主要终点是耐受性、安全性和毒性。 探索性终点包括远隔反应率、客观反应率、疾病控制率、无进展生存期和相关研究。 该试验将结合强大的相关分析，以深入了解检查点封锁的耐药机制以及这种疗法如何克服这种耐药性。 这项试验虽然规模很小，但有可能大大提高我们对转移性肺癌的理解和治疗。
这是一项试验性 I 期研究，将评估这种组合方法的安全性和毒性。 将招募对 PD1/PDL1 检查点封锁无反应且符合条件的 NSCLC 患者。 患者将继续接受检查点阻断并接受病灶内 IL-2 联合大分割放疗。 放疗将在治疗的第一周使用 8 Gy x 3 分次姑息疗法对治疗病灶进行。 分数可以连续或每隔一天交付，但必须在第 1 周内完成，并且在以后的周期中不会重复。 免疫检查点封锁将从第 1 周第 1 天开始，与放疗同时进行，并继续每 2 周（nivolumab）或 3 周（pembrolizumab）的周期。 在放射治疗完成后 24-72 小时开始，每周两次通过病灶内注射将总共四次白介素 2 治疗递送到治疗病灶中，并且不迟于研究第 21 天完成。 病灶内注射将通过病灶触诊或在超声或 CT 引导下进行，如所示。 病灶内 IL-2 注射将遵循我们之前发布的指南。 简而言之，每位患者将接受 3 x 106 IU IL-2 的初始测试剂量，第二次治疗将增加至 7 x 106 IU，最后两次治疗将增加至 15 x 106 IU 以达到耐受。 如果不能耐受剂量水平，则治疗将降低至之前的剂量水平以用于后续治疗。 如果不能耐受 300 万 IU IL-2，则剂量可以降低至 100 万 IU IL-2。 如果不能耐受 100 万 IU IL-2，则该治疗将被视为无法耐受并且将患者从研究中移除。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第一阶段早期
联系人和位置
学习地点
-
-
California
-
Sacramento、California、美国、95817
- UC Davis Medical Center
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年龄≥18 岁且经组织学证实为 NSCLC 的成人。
- 对标准检查点封锁疗法没有反应或先前有反应但在检查点封锁疗法上取得进展的患者。
- ECOG（东部合作肿瘤组）体能状态评分为 0 - 2（附录 1）
- 存在候选治疗病灶（皮下或结节病灶更可取，但内脏病灶将被考虑）可及且安全地进行放疗和连续病灶内注射。
- 存在至少一个目标病灶（区别于治疗病灶和治疗病灶放射野之外），可通过 RECIST 1.1 评估反应
- 预期寿命≥6个月
在首次研究治疗后 14 天内获得以下实验室结果：
- ANC > 1500 个细胞/微升
- 白细胞计数 > 2500/uL
- 淋巴细胞计数 >500/uL
- 血小板计数 > 100,000/uL
- 血红蛋白 > 9 克/分升
肝功能检查符合下列标准之一：
- AST 和 ALT < 2.5 x ULN 碱性磷酸酶 < 2.5 x ULN 或
- AST 和 ALT < 1.5 x ULN，碱性磷酸酶 > 2.5 x ULN
- 血清胆红素 ≤ 1.0 x ULN。
- INR 和 aPTT ≤ 1.5 x ULN。
- 根据 Cockcroft-Gault 公式，肌酐清除率 > 30 mL/min。
- 无其他活动性恶性肿瘤。
- 对于有生育潜力的女性患者和有生育潜力伴侣的男性患者（由患者和/或伴侣）使用高效的避孕方式（即失败率低[每年<1%） ] 在持续和正确使用时）并在试用完成后继续使用 6 个月。
- 签署知情同意书。
- 遵守协议的能力。
- 收缩压≥80。
排除标准：
- 不受控制的伴随疾病。
- 严重自身免疫病史。
- 在入组前 4 周或药物的五个半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫刺激剂进行治疗（检查点阻断疗法除外）。
- 在过去 4 周或 5 个半衰期内接受过全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制药物治疗，以较短者为准。
- 孕妇和/或哺乳期妇女。
- 无法耐受检查点抑制剂治疗的患者。
- 3 级或 4 级非血液学治疗相关 AE。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：纳武单抗
将对所有患者进行病灶内 IL-2 放射治疗。
使用 Nivolumab 的免疫检查点封锁将在第 1 周第 1 天开始，与放疗同时进行，并继续每 2 周进行一次周期。
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高剂量 IL-2 (HD-IL-2) 是一种由活化 T 细胞内源性产生的细胞因子，可有效治疗多种恶性肿瘤，因为它具有免疫调节和抗肿瘤特性。
为了利用 IL-2 强大的免疫激活作用但避免高剂量全身性 IL-2 的毒性，我们和其他人研究了病灶内 IL-2 注射的使用。
其他名称：
Nivolumab 是一种完全人源化的 IgG4 PD-1 阻断抗体，已显示出作为肺癌免疫检查点抑制剂的良好疗效。
免疫检查点封锁将在第 1 周第 1 天开始，与放疗同时进行，并继续为接受 Nivolumab 的患者每 2 周进行一次周期。
其他名称：
放疗将在治疗的第一周使用 8 Gy x 3 分次姑息疗法对治疗病灶进行。
分数可以连续或每隔一天交付，但必须在第 1 周内完成，并且在以后的周期中不会重复。
其他名称：
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实验性的：派姆单抗
将对所有患者进行病灶内 IL-2 放射治疗。
将在第 1 周第 1 天开始使用 Pembrolizumab 进行免疫检查点封锁，与放疗同时进行，并继续每 3 周进行一次周期。
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高剂量 IL-2 (HD-IL-2) 是一种由活化 T 细胞内源性产生的细胞因子，可有效治疗多种恶性肿瘤，因为它具有免疫调节和抗肿瘤特性。
为了利用 IL-2 强大的免疫激活作用但避免高剂量全身性 IL-2 的毒性，我们和其他人研究了病灶内 IL-2 注射的使用。
其他名称：
放疗将在治疗的第一周使用 8 Gy x 3 分次姑息疗法对治疗病灶进行。
分数可以连续或每隔一天交付，但必须在第 1 周内完成，并且在以后的周期中不会重复。
其他名称：
PD-1抑制剂。
免疫检查点封锁将在第 1 周第 1 天开始，与放疗同时进行，并继续每 3 周一次的周期，用于接受 Pembrolizumab 的患者。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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剂量限制性毒性 (DLT)
大体时间：治疗开始至治疗开始后 12 个月。
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剂量限制性毒性 (DLT) 将被定义为与治疗相关的 3-4 级非血液学毒性，并且需要降低剂量。
如果 DLT 在 5 天内没有解决，对管理没有反应，或者在降级后发生在最低剂量水平（100 万 IU IL-2），那么该患者将从试验中移除并且治疗将被视为无法耐受.
如果不超过 33% 的患者认为治疗无法耐受，则该治疗将被视为安全且可耐受。
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治疗开始至治疗开始后 12 个月。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无病生存
大体时间：治疗开始至治疗开始后 12 个月。
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将用 Kaplan-Meier 图总结无病生存期，以描述接受该方案治疗的患者的结果。
将使用标准生命表方法估计中位 DFS 时间。
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治疗开始至治疗开始后 12 个月。
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Arta Monjazeb, MD、University of California, Davis
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 1032095
- UCDCC#269 (其他标识符：UC Davis)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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