UCDCC # 269: Une étude pilote sur l'IL-2 interlésionnelle et la RT chez les patients atteints de NSCLC.

L'avènement de l'immunothérapie par blocage des points de contrôle a révolutionné la prise en charge du cancer du poumon non à petites cellules métastatique (NSCLC). Malgré les preuves prometteuses de réponses profondes et durables avec ces agents, la majorité des patients ne répondent pas. Les chercheurs émettent l'hypothèse qu'une nouvelle stratégie combinant la radiothérapie et l'interleukine-2 intralésionnelle (IL-2), une molécule de signalisation et un membre de la famille des cytokines impliquées dans l'activation des leucocytes et des lymphocytes, pourrait surmonter la résistance à la thérapie par blocage des points de contrôle et offrir un bénéfice clinique significatif aux patients qui ne répondent pas au blocage du point de contrôle seul. Les chercheurs proposent un microessai testant la faisabilité d'une stratégie d'immunothérapie combinatoire audacieuse consistant en radiothérapie (RT), IL-2 intralésionnelle et blocage du point de contrôle pour les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules métastatique qui ont progressé après l'inhibition du point de contrôle. L'IL-2 peut réguler positivement l'expression de PD-1 et activer les lymphocytes T. Il existe des données soutenant les thérapies combinées avec IL-2 et blocage des points de contrôle, IL-2 et radiothérapie, et blocage des points de contrôle et radiothérapie, mais les données cliniques sont limitées et la triple combinaison n'a jamais été testée. Le blocage des points de contrôle IL-2 + a été récemment testé dans un petit essai clinique et a montré des résultats prometteurs, mais la RT n'a pas été incluse dans cet essai. Comme indiqué ci-dessus, il a été démontré que la RT augmente l'efficacité de l'IL-2 et du blocage des points de contrôle. Les chercheurs pensent que la triple combinaison radiothérapie + IL-2 + inhibition des points de contrôle sera très efficace car la RT + IL-2 peut servir à activer fortement le système immunitaire et le blocage des points de contrôle peut inverser les voies immunosuppressives induites par la tumeur et la thérapie. Les chercheurs émettent l'hypothèse que la combinaison d'IL-2 intralésionnelle avec la radiothérapie agira comme un vaccin « in situ » induisant une réponse immunitaire anti-tumorale. Les enquêteurs émettent en outre l'hypothèse que cet effet vaccinal convertira les patients présentant une résistance primaire ou secondaire au blocage des points de contrôle en répondeurs, car l'un des mécanismes de résistance au blocage des points de contrôle semble être l'absence de réponse immunitaire antitumorale préexistante. Le critère d'évaluation principal est la tolérance, la sécurité et la toxicité. Les critères d'évaluation exploratoires comprennent le taux de réponse abscopale, le taux de réponse objective, le taux de contrôle de la maladie, la survie sans progression et les études corrélatives. Cet essai incorporera des tests corrélatifs robustes pour fournir des informations sur les mécanismes de résistance au blocage des points de contrôle et sur la manière dont cette thérapie peut surmonter cette résistance. Cet essai, bien que de petite taille, a le potentiel de faire progresser considérablement notre compréhension et notre traitement du cancer du poumon métastatique.

Il s'agit d'une étude pilote de phase I qui évaluera la sécurité et la toxicité de cette approche combinatoire. Les patients éligibles atteints de NSCLC qui ne répondent pas au blocage du point de contrôle PD1/PDL1 seront inscrits. Les patients poursuivront le blocage des points de contrôle et recevront de l'IL-2 intralésionnelle en association avec une radiothérapie hypofractionnée. La radiothérapie sera administrée à la lésion de traitement au cours de la première semaine de traitement en utilisant un régime palliatif de 8 Gy x 3 fractions. Les fractions peuvent être délivrées un jour consécutif ou tous les deux jours, mais doivent être complétées au cours de la semaine 1 et ne seront pas répétées dans les cycles futurs. Le blocage du point de contrôle immunitaire débutera la semaine 1 jour 1, en même temps que la radiothérapie et se poursuivra avec des cycles toutes les 2 (nivolumab) ou 3 (pembrolizumab) semaines. Un total de quatre traitements d'interleukine-2 seront administrés dans la lésion de traitement par des injections intralésionnelles deux fois par semaine en commençant 24 à 72 heures après la fin de la radiothérapie et à terminer au plus tard le jour 21 de l'étude. Les injections intralésionnelles seront réalisées par palpation de la lésion ou sous guidage échographique ou TDM selon les indications. Les injections intralésionnelles d'IL-2 suivront les directives que nous avons publiées précédemment. En bref, chaque patient recevra une dose test initiale de 3 x 106 UI d'IL-2, qui sera augmentée à 7 x 106 UI pour le deuxième traitement, puis 15 x 106 UI pour les deux derniers traitements selon la tolérance. Si un niveau de dose n'est pas toléré, le traitement sera réduit aux niveaux de dose précédents pour les traitements suivants. Si 3 millions d'UI d'IL-2 ne sont pas tolérés, la dose peut être réduite à 1 million d'UI d'IL-2. Si 1 million d'UI d'IL-2 n'est pas toléré, le traitement sera considéré comme intolérable et le patient sera retiré de l'étude.