UCDCC#269: Pilotażowe badanie interlesional IL-2 i RT u pacjentów z NSCLC.

Pojawienie się immunoterapii z blokadą punktów kontrolnych zrewolucjonizowało leczenie przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC). Pomimo obiecujących dowodów na głębokie i trwałe odpowiedzi na te środki, większość pacjentów nie reaguje. Badacze wysuwają hipotezę, że nowa strategia łącząca radioterapię i doogniskową interleukinę-2 (IL-2), cząsteczkę sygnałową i członka rodziny cytokin zaangażowanych w aktywację leukocytów i limfocytów, może przezwyciężyć oporność na terapię blokującą punkty kontrolne i przynieść znaczące korzyści kliniczne pacjentom, którzy nie reagują na samą blokadę punktu kontrolnego. Badacze proponują mikropróbę sprawdzającą wykonalność śmiałej kombinatorycznej strategii immunoterapii obejmującej radioterapię (RT), IL-2 w miejscu zmiany chorobowej i blokadę punktu kontrolnego u pacjentów z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których wystąpiła progresja po zahamowaniu punktu kontrolnego. IL-2 może zwiększać ekspresję PD-1 i aktywować komórki T. Istnieją dane potwierdzające terapie skojarzone z IL-2 i blokadą punktu kontrolnego, IL-2 i radioterapią oraz blokadą punktu kontrolnego i radioterapią, ale dane kliniczne są ograniczone, a potrójna kombinacja nigdy nie została przetestowana. Blokada punktu kontrolnego IL-2 + została niedawno przetestowana w małym badaniu klinicznym i dała obiecujące wyniki, ale RT nie została uwzględniona w tym badaniu. Jak opisano powyżej, wykazano, że RT zwiększa skuteczność zarówno IL-2, jak i blokady punktów kontrolnych. Badacze uważają, że potrójna kombinacja radioterapii + IL-2 + hamowanie punktu kontrolnego będzie bardzo skuteczna, ponieważ RT + IL-2 może służyć do silnej aktywacji układu odpornościowego, a blokada punktu kontrolnego może odwrócić szlaki immunosupresyjne wywołane przez guz i terapię. Badacze wysuwają hipotezę, że połączenie IL-2 podawanej do zmiany chorobowej z radioterapią będzie działać jako szczepionka „in situ”, wywołująca przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną. Badacze wysuwają ponadto hipotezę, że ten efekt szczepionki przekształci pacjentów z pierwotną lub wtórną opornością na blokadę punktu kontrolnego w osoby reagujące, ponieważ jednym z mechanizmów oporności na blokadę punktu kontrolnego wydaje się być brak istniejącej wcześniej przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest tolerancja, bezpieczeństwo i toksyczność. Eksploracyjne punkty końcowe obejmują odsetek odpowiedzi abscopal, odsetek obiektywnych odpowiedzi, odsetek kontroli choroby, przeżycie wolne od progresji choroby i badania korelacyjne. Ta próba obejmie solidne testy korelacyjne, aby zapewnić wgląd w mechanizmy odporności na blokadę punktów kontrolnych i jak ta terapia może przezwyciężyć ten opór. Ta próba, choć niewielka, może radykalnie poprawić zarówno naszą wiedzę, jak i leczenie raka płuc z przerzutami.

Jest to badanie pilotażowe fazy I, które oceni bezpieczeństwo i toksyczność tego podejścia kombinatorycznego. Kwalifikujący się pacjenci z NSCLC, którzy nie zareagują na blokadę punktu kontrolnego PD1/PDL1, zostaną włączeni do badania. Pacjenci będą kontynuować blokadę punktów kontrolnych i otrzymywać IL-2 do zmian chorobowych w połączeniu z radioterapią hipofrakcjonowaną. Radioterapia zostanie zastosowana do leczonej zmiany chorobowej w pierwszym tygodniu terapii z zastosowaniem schematu paliatywnego 8 Gy x 3 frakcje. Frakcje mogą być podawane w kolejnych dniach lub co drugi dzień, ale muszą być zakończone w 1. tygodniu i nie będą powtarzane w kolejnych cyklach. Blokada immunologicznego punktu kontrolnego zostanie rozpoczęta w 1. dniu 1., jednocześnie z radioterapią i będzie kontynuowana w cyklach co 2 (niwolumab) lub 3 (pembrolizumab) tygodnie. Łącznie cztery dawki interleukiny-2 zostaną podane do leczonej zmiany poprzez wstrzyknięcia do zmiany chorobowej dwa razy w tygodniu, począwszy od 24-72 godzin po zakończeniu radioterapii i do zakończenia nie później niż w dniu 21 badania. Iniekcje doogniskowe będą wykonywane poprzez badanie palpacyjne zmiany lub pod kontrolą USG lub CT, jak wskazano. Iniekcje doogniskowe IL-2 będą zgodne z wytycznymi, które wcześniej opublikowaliśmy. W skrócie, każdy pacjent otrzyma początkową dawkę testową 3 x 106 IU IL-2, która zostanie zwiększona do 7 x 106 w przypadku drugiego leczenia, a następnie 15 x 106 IU w przypadku ostatnich dwóch zabiegów, zgodnie z tolerancją. Jeśli poziom dawki nie jest tolerowany, leczenie zostanie zmniejszone do poprzednich poziomów dawek dla kolejnych terapii. Jeśli 3 miliony j.m. IL-2 nie jest tolerowane, dawkę można zmniejszyć do 1 miliona j.m. IL-2. Jeśli 1 milion IU IL-2 nie jest tolerowany, leczenie zostanie uznane za nie do zniesienia i pacjent zostanie usunięty z badania.