UCDCC#269: Uno studio pilota su IL-2 interlesionale e RT in pazienti con NSCLC.

L'avvento dell'immunoterapia con blocco del checkpoint ha rivoluzionato la gestione del carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule (NSCLC). Nonostante le prove promettenti di risposte profonde e durature con questi agenti, la maggior parte dei pazienti non risponde. I ricercatori ipotizzano che una nuova strategia che combini la radioterapia e l'interleuchina-2 intralesionale (IL-2), una molecola di segnalazione e membro della famiglia delle citochine coinvolta nell'attivazione di leucociti e linfociti, possa superare la resistenza alla terapia del blocco del checkpoint e offrire significativi benefici clinici. ai pazienti che non rispondono al solo blocco del checkpoint. I ricercatori propongono un microtrial per testare la fattibilità di un'audace strategia di immunoterapia combinatoria composta da radioterapia (RT), IL-2 intralesionale e blocco del checkpoint per i pazienti con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule che sono progrediti dopo l'inibizione del checkpoint. IL-2 può sovraregolare l'espressione di PD-1 e attivare le cellule T. Esistono dati a supporto di terapie combinate con IL-2 e blocco del checkpoint, IL-2 e radioterapia e blocco del checkpoint e radioterapia, ma i dati clinici sono limitati e la tripla combinazione non è mai stata testata. IL-2 + blocco del checkpoint è stato recentemente testato in un piccolo studio clinico e ha mostrato risultati promettenti, ma la RT non è stata inclusa in questo studio. Come delineato sopra, è stato dimostrato che la RT aumenta l'efficacia sia dell'IL-2 che del blocco del checkpoint. I ricercatori ritengono che la tripla combinazione di radioterapia + IL-2 + inibizione del checkpoint sarà altamente efficace poiché RT + IL-2 può servire ad attivare altamente il sistema immunitario e il blocco del checkpoint può invertire le vie immunosoppressive indotte dal tumore e dalla terapia. I ricercatori ipotizzano che la combinazione di IL-2 intralesionale con la radioterapia agirà come un vaccino "in situ" inducendo una risposta immunitaria antitumorale. I ricercatori ipotizzano inoltre che questo effetto del vaccino convertirà i pazienti con resistenza primaria o secondaria al blocco del checkpoint in responder poiché un meccanismo di resistenza al blocco del checkpoint sembra essere la mancanza di una risposta immunitaria antitumorale preesistente. L'endpoint primario è la tollerabilità, la sicurezza e la tossicità. Gli endpoint esplorativi includono il tasso di risposta abscopale, il tasso di risposta obiettiva, il tasso di controllo della malattia, la sopravvivenza libera da progressione e gli studi correlati. Questo studio incorporerà robusti saggi correlativi per fornire approfondimenti sui meccanismi di resistenza al blocco del checkpoint e su come questa terapia può superare tale resistenza. Questo studio, sebbene piccolo, ha il potenziale per far avanzare drasticamente sia la nostra comprensione che il trattamento del carcinoma polmonare metastatico.

Questa è una fase pilota che studio che valuterà la sicurezza e la tossicità di questo approccio combinatorio. Verranno arruolati pazienti idonei con NSCLC che non rispondono al blocco del checkpoint PD1/PDL1. I pazienti continueranno con il blocco del checkpoint e riceveranno IL-2 intralesionale in combinazione con radioterapia ipofrazionata. La radioterapia verrà erogata alla lesione da trattare durante la prima settimana di terapia utilizzando un regime palliativo di 8 Gy x 3 frazioni. Le frazioni possono essere consegnate in giorni consecutivi oa giorni alterni, ma devono essere completate durante la settimana 1 e non saranno ripetute nei cicli futuri. Il blocco del checkpoint immunitario verrà avviato il giorno 1 della settimana 1, in concomitanza con la radioterapia e continuerà con cicli ogni 2 (nivolumab) o 3 (pembrolizumab) settimane. Un totale di quattro trattamenti di interleuchina-2 verranno somministrati nella lesione da trattamento mediante iniezioni intralesionali due volte alla settimana a partire da 24-72 ore dopo il completamento della radioterapia e da completare non oltre il giorno 21 dello studio. Le iniezioni intralesionali saranno eseguite mediante palpazione della lesione o sotto guida ecografica o TC come indicato. Le iniezioni intralesionali di IL-2 seguiranno le linee guida, che abbiamo precedentemente pubblicato. In breve, ogni paziente riceverà una dose di prova iniziale di 3 x 106 UI di IL-2, che sarà aumentata a 7 x 106 UI per il secondo trattamento e poi a 15 x 106 UI per gli ultimi due trattamenti come tollerato. Se un livello di dose non è tollerato, il trattamento verrà ridotto ai livelli di dose precedenti per i trattamenti successivi. Se 3 milioni UI di IL-2 non sono tollerati, la dose può essere ridotta a 1 milione UI di IL-2. Se 1 milione di UI di IL-2 non è tollerato, il trattamento sarà considerato intollerabile e il paziente verrà rimosso dallo studio.