UCDCC # 269: Пилотное исследование межочагового ИЛ-2 и ЛТ у пациентов с НМРЛ.

Появление иммунотерапии с блокадой контрольных точек произвело революцию в лечении метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Несмотря на многообещающие данные о глубоком и длительном ответе на эти препараты, у большинства пациентов ответ отсутствует. Исследователи предполагают, что новая стратегия, сочетающая лучевую терапию и внутриочаговый интерлейкин-2 (ИЛ-2), сигнальную молекулу и член семейства цитокинов, участвующих в активации лейкоцитов и лимфоцитов, может преодолеть резистентность к терапии блокадой контрольных точек и обеспечить значительную клиническую пользу. пациентам, которые не реагируют только на блокаду контрольных точек. Исследователи предлагают провести микроиспытание для проверки осуществимости смелой комбинированной стратегии иммунотерапии, состоящей из лучевой терапии (ЛТ), внутриочагового введения IL-2 и блокады контрольных точек у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, у которых прогрессировало после ингибирования контрольных точек. IL-2 может усиливать экспрессию PD-1 и активировать Т-клетки. Имеются данные, подтверждающие комбинированную терапию с ИЛ-2 и блокадой контрольных точек, ИЛ-2 и лучевой терапией, а также блокадой контрольных точек и лучевой терапией, но клинические данные ограничены, и тройная комбинация никогда не тестировалась. Блокада контрольных точек IL-2+ недавно была испытана в небольшом клиническом испытании и показала многообещающие результаты, но ЛТ не была включена в это испытание. Как указано выше, было продемонстрировано, что ЛТ повышает эффективность как ИЛ-2, так и блокады контрольных точек. Исследователи считают, что тройная комбинация лучевой терапии + ИЛ-2 + ингибирование контрольных точек будет высокоэффективной, поскольку ЛТ + ИЛ-2 может сильно активировать иммунную систему, а блокада контрольных точек может обратить вспять пути подавления иммунитета, вызванные опухолью и терапией. Исследователи предполагают, что комбинация внутриочагового IL-2 с лучевой терапией будет действовать как вакцина «in situ», вызывающая противоопухолевый иммунный ответ. Исследователи также предполагают, что этот эффект вакцины превратит пациентов с первичной или вторичной резистентностью к блокаде контрольных точек в респондеров, поскольку одним из механизмов устойчивости к блокаде контрольных точек, по-видимому, является отсутствие ранее существовавшего противоопухолевого иммунного ответа. Первичной конечной точкой являются переносимость, безопасность и токсичность. Исследовательские конечные точки включают частоту абскопического ответа, частоту объективного ответа, частоту контроля заболевания, выживаемость без прогрессирования и корреляционные исследования. Это исследование будет включать в себя надежные корреляционные анализы, чтобы получить представление о механизмах устойчивости к блокаде контрольных точек и о том, как эта терапия может преодолеть эту устойчивость. Это исследование, хотя и небольшое, может радикально улучшить наше понимание и лечение метастатического рака легких.

Это пилотное исследование фазы I, в котором будет оцениваться безопасность и токсичность этого комбинаторного подхода. В исследование будут включены подходящие пациенты с НМРЛ, которые не реагируют на блокаду контрольной точки PD1/PDL1. Пациенты будут продолжать блокаду контрольных точек и получать внутриочаговый IL-2 в сочетании с гипофракционированной лучевой терапией. Лучевая терапия будет доставлена ​​​​на пораженный участок в течение первой недели терапии с использованием паллиативного режима 8 Гр x 3 фракции. Фракции можно вводить последовательно или через день, но они должны быть выполнены в течение 1-й недели и не будут повторяться в будущих циклах. Блокада иммунных контрольных точек будет начата на 1-й неделе в 1-й день одновременно с лучевой терапией и продолжена циклами каждые 2 (ниволумаб) или 3 (пембролизумаб) недели. В общей сложности четыре сеанса лечения интерлейкином-2 будут вводиться в пораженный участок путем внутриочаговых инъекций два раза в неделю, начиная с 24-72 часов после завершения лучевой терапии, и должны быть завершены не позднее 21-го дня исследования. Внутриочаговые инъекции будут выполняться путем пальпации поражения или под контролем УЗИ или КТ, как указано. Внутриочаговые инъекции IL-2 будут следовать рекомендациям, которые мы ранее опубликовали. Вкратце, каждый пациент получит начальную тестовую дозу 3 x 106 МЕ ИЛ-2, которая будет увеличена до 7 x 106 для второго курса лечения, а затем до 15 x 106 МЕ для последних двух курсов лечения в зависимости от переносимости. Если уровень дозы не переносится, лечение будет снижено до предыдущих уровней дозы для последующих курсов лечения. Если 3 млн МЕ ИЛ-2 не переносится, дозу можно снизить до 1 млн МЕ ИЛ-2. Если 1 миллион МЕ ИЛ-2 не переносится, лечение будет считаться непереносимым, и пациент будет исключен из исследования.