UCDCC#269: een pilootstudie van interlaesionale IL-2 en RT bij patiënten met NSCLC.

De komst van checkpoint-blokkade-immunotherapie heeft een revolutie teweeggebracht in de behandeling van gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Ondanks het veelbelovende bewijs voor diepe en duurzame reacties met deze middelen reageert de meerderheid van de patiënten niet. De onderzoekers veronderstellen dat een nieuwe strategie die radiotherapie combineert met intralesionale interleukine-2 (IL-2), een signaalmolecuul en lid van de cytokinefamilie die betrokken is bij de activering van leukocyten en lymfocyten, de weerstand tegen checkpoint-blokkadetherapie kan overwinnen en significant klinisch voordeel kan bieden. aan patiënten die niet alleen op checkpointblokkade reageren. De onderzoekers stellen een microtrial voor die de haalbaarheid test van een gedurfde combinatorische immunotherapiestrategie bestaande uit radiotherapie (RT), intralesionale IL-2 en check-point-blokkade voor uitgezaaide niet-kleincellige longkankerpatiënten die progressie hebben gemaakt na checkpoint-inhibitie. IL-2 kan de expressie van PD-1 opwaarts reguleren en T-cellen activeren. Er zijn gegevens die combinatietherapieën ondersteunen met IL-2 en checkpoint-blokkade, IL-2 en radiotherapie, en checkpoint-blokkade en radiotherapie, maar de klinische gegevens zijn beperkt en de drievoudige combinatie is nooit getest. IL-2 + checkpoint-blokkade is onlangs getest in een kleine klinische proef en liet veelbelovende resultaten zien, maar RT was niet opgenomen in deze proef. Zoals hierboven uiteengezet, is aangetoond dat RT de werkzaamheid van zowel IL-2 als checkpointblokkade verhoogt. De onderzoekers zijn van mening dat de drievoudige combinatie van radiotherapie + IL-2 + checkpoint-remming zeer effectief zal zijn, aangezien RT + IL-2 het immuunsysteem sterk kan activeren en checkpoint-blokkade de immuunonderdrukkende routes die door tumor en therapie worden veroorzaakt, kan omkeren. De onderzoekers veronderstellen dat de combinatie van intralesionale IL-2 met radiotherapie zal werken als een "in-situ" vaccin dat een anti-tumor immuunrespons opwekt. De onderzoekers veronderstellen verder dat dit vaccineffect patiënten met primaire of secundaire weerstand tegen checkpoint-blokkade zal omzetten in responders, aangezien een mechanisme van weerstand tegen checkpoint-blokkade het ontbreken van een reeds bestaande anti-tumor immuunrespons lijkt te zijn. Het primaire eindpunt is verdraagbaarheid, veiligheid en toxiciteit. Verkennende eindpunten zijn onder meer het abscopale responspercentage, het objectieve responspercentage, het ziektecontrolepercentage, progressievrije overleving en correlatieve onderzoeken. Deze proef zal robuuste correlatieve assays bevatten om inzicht te verschaffen in mechanismen van weerstand tegen checkpoint-blokkade en hoe deze therapie die weerstand kan overwinnen. Deze proef, hoewel klein, heeft het potentieel om zowel ons begrip als onze behandeling van uitgezaaide longkanker drastisch te verbeteren.

Dit is een proeffase I-studie die de veiligheid en toxiciteit van deze combinatorische aanpak zal evalueren. In aanmerking komende patiënten met NSCLC die niet reageren op PD1/PDL1 checkpointblokkade zullen worden ingeschreven. Patiënten zullen doorgaan met checkpoint-blokkade en intralesionale IL-2 krijgen in combinatie met gehypofractioneerde radiotherapie. Tijdens de eerste week van de behandeling zal radiotherapie worden toegediend aan de te behandelen laesie met behulp van een palliatief regime van 8 Gy x 3 fracties. Fracties kunnen achtereenvolgens of om de andere dag worden toegediend, maar moeten in week 1 worden voltooid en zullen in toekomstige cycli niet worden herhaald. Immuuncontrolepuntblokkade wordt gestart in week 1 dag 1, gelijktijdig met radiotherapie en wordt voortgezet met cycli om de 2 (nivolumab) of 3 (pembrolizumab) weken. Er zullen in totaal vier interleukine-2-behandelingen in de te behandelen laesie worden toegediend door middel van intralesionale injecties tweemaal per week, beginnend 24-72 uur na voltooiing van de radiotherapie en uiterlijk op studiedag 21. Intralesionale injecties worden uitgevoerd door palpatie van de laesie of onder begeleiding van echografie of CT, zoals aangegeven. Intralesionale IL-2-injecties volgen de richtlijnen die we eerder hebben gepubliceerd. In het kort zal elke patiënt een initiële testdosis van 3 x 106 IE IL-2 krijgen, die zal worden verhoogd tot 7 x 106 voor de tweede behandeling en vervolgens 15 x 106 IE voor de laatste twee behandelingen, zoals wordt getolereerd. Als een dosisniveau niet wordt verdragen, zal de behandeling worden gedeëscaleerd naar eerdere dosisniveaus voor volgende behandelingen. Als 3 miljoen IE IL-2 niet wordt verdragen, kan de dosis worden verlaagd tot 1 miljoen IE IL-2. Als 1 miljoen IE IL-2 niet wordt verdragen, wordt de behandeling als ondraaglijk beschouwd en wordt de patiënt uit het onderzoek verwijderd.