UCDCC#269: En pilotstudie av interlesional IL-2 och RT hos patienter med NSCLC.

Tillkomsten av immunterapi med checkpointblockad har revolutionerat behandlingen av metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Trots de lovande bevisen för djupa och varaktiga svar med dessa medel misslyckas majoriteten av patienterna att svara. Utredarna antar att en ny strategi som kombinerar strålbehandling och intralesional interleukin-2 (IL-2), en signalmolekyl och medlem av cytokinfamiljen som är involverad i aktiveringen av leukocyter och lymfocyter, kan övervinna resistens mot checkpoint-blockadterapi och erbjuda betydande kliniska fördelar till patienter som misslyckas med att svara på enbart checkpointblockad. Utredarna föreslår ett mikroförsök som testar genomförbarheten av en djärv kombinatorisk immunterapistrategi bestående av strålbehandling (RT), intralesional IL-2 och kontrollpunktsblockad för patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer som har utvecklats efter checkpointhämning. IL-2 kan uppreglera PD-1-uttryck och aktivera T-celler. Det finns data som stödjer kombinationsterapier med IL-2 och kontrollpunktsblockad, IL-2 och strålbehandling, och kontrollpunktsblockad och strålbehandling men kliniska data är begränsade och trippelkombinationen har aldrig testats. IL-2 + checkpoint blockad testades nyligen i en liten klinisk prövning och visade lovande resultat men RT ingick inte i denna prövning. Som beskrivits ovan har RT visats öka effekten av både IL-2 och checkpointblockad. Forskarna tror att den trippelkombinationen av strålbehandling + IL-2 + kontrollpunktshämning kommer att vara mycket effektiv eftersom RT + IL-2 kan tjäna kraftigt aktivera immunsystemet och kontrollpunktsblockad kan vända de immunsuppressiva vägar som induceras av tumör och terapi. Utredarna antar att kombinationen av intralesional IL-2 med strålbehandling kommer att fungera som ett "in-situ"-vaccin som inducerar ett antitumörimmunsvar. Utredarna antar vidare att denna vaccineffekt kommer att omvandla patienter med primär eller sekundär resistens mot checkpointblockad till responders eftersom en mekanism för resistens mot checkpointblockad verkar vara bristen på ett redan existerande antitumörimmunsvar. Det primära effektmåttet är tolerabilitet, säkerhet och toxicitet. Explorativa effektmått inkluderar abskopal svarsfrekvens, objektiv svarsfrekvens, sjukdomskontrollfrekvens, progressionsfri överlevnad och korrelativa studier. Denna studie kommer att inkludera robusta korrelativa analyser för att ge insikter i mekanismer för resistens mot checkpointblockad och hur denna terapi kan övervinna det motståndet. Denna studie, även om den är liten, har potential att drastiskt förbättra både vår förståelse och behandling av metastaserad lungcancer.

Detta är en pilotfas I-studie som kommer att utvärdera säkerheten och toxiciteten hos denna kombinatoriska metod. Berättigade patienter med NSCLC som misslyckas med att svara på PD1/PDL1-kontrollpunktsblockad kommer att registreras. Patienterna kommer att fortsätta på checkpointblockad och få intralesional IL-2 i kombination med hypofraktionerad strålbehandling. Strålbehandling kommer att levereras till behandlingsskadan under den första veckan av behandlingen med en palliativ regim på 8 Gy x 3 fraktioner. Fraktioner kan levereras på varandra följande eller varannan dag men måste slutföras under vecka 1 och kommer inte att upprepas i framtida cykler. Blockad av immunkontrollpunkter påbörjas vecka 1 dag 1, samtidigt med strålbehandling och fortsätter med cykler varannan (nivolumab) eller var tredje (pembrolizumab) vecka. Totalt fyra Interleukin-2-behandlingar kommer att levereras till behandlingsskadan genom intralesionala injektioner två gånger i veckan med start 24-72 timmar efter avslutad strålbehandling och ska vara avslutad senast studiedag 21. Intralesionala injektioner kommer att utföras genom palpation av lesionen eller under ultraljuds- eller CT-vägledning enligt indikation. Intralesionala IL-2-injektioner kommer att följa riktlinjer, som vi tidigare har publicerat. Kortfattat kommer varje patient att få en initial testdos på 3 x 106 IE IL-2, som kommer att eskaleras till 7 x 106 för den andra behandlingen och sedan 15 x 106 IE för de två sista behandlingarna som tolereras. Om en dosnivå inte tolereras kommer behandlingen att deeskaleras till tidigare dosnivåer för efterföljande behandlingar. Om 3 miljoner IE IL-2 inte tolereras kan dosen deeskaleras till 1 miljon IE IL-2. Om 1 miljon IE IL-2 inte tolereras kommer behandlingen att anses oacceptabla och patienten tas bort från studien.