UCDCC#269: Eine Pilotstudie zu interläsionalem IL-2 und RT bei Patienten mit NSCLC.

Das Aufkommen der Checkpoint-Blockade-Immuntherapie hat die Behandlung von metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) revolutioniert. Trotz der vielversprechenden Beweise für ein tiefes und dauerhaftes Ansprechen auf diese Wirkstoffe reagiert die Mehrheit der Patienten nicht darauf. Die Forscher gehen davon aus, dass eine neuartige Strategie, die Strahlentherapie und intraläsionales Interleukin-2 (IL-2), ein Signalmolekül und Mitglied der Zytokinfamilie, das an der Aktivierung von Leukozyten und Lymphozyten beteiligt ist, kombiniert, die Resistenz gegen eine Checkpoint-Blockade-Therapie überwinden und einen signifikanten klinischen Nutzen bieten könnte für Patienten, die auf die Checkpoint-Blockade allein nicht ansprechen. Die Forscher schlagen einen Mikroversuch vor, der die Machbarkeit einer mutigen kombinatorischen Immuntherapie-Strategie, bestehend aus Strahlentherapie (RT), intraläsionalem IL-2 und Checkpoint-Blockade, für Patienten mit metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs testet, die nach Checkpoint-Hemmung Fortschritte gemacht haben. IL-2 kann die PD-1-Expression hochregulieren und T-Zellen aktivieren. Es gibt Daten, die Kombinationstherapien mit IL-2 und Checkpoint-Blockade, IL-2 und Strahlentherapie sowie Checkpoint-Blockade und Strahlentherapie unterstützen, aber die klinischen Daten sind begrenzt und die Dreifachkombination wurde nie getestet. Die IL-2 + Checkpoint-Blockade wurde kürzlich in einer kleinen klinischen Studie getestet und zeigte vielversprechende Ergebnisse, RT wurde jedoch nicht in diese Studie einbezogen. Wie oben dargelegt, steigert RT nachweislich die Wirksamkeit sowohl der IL-2- als auch der Checkpoint-Blockade. Die Forscher glauben, dass die Dreifachkombination aus Strahlentherapie + IL-2 + Checkpoint-Hemmung hochwirksam sein wird, da RT + IL-2 das Immunsystem stark aktivieren kann und eine Checkpoint-Blockade die durch Tumor und Therapie induzierten immunsuppressiven Wege umkehren kann. Die Forscher nehmen an, dass die Kombination von intraläsionalem IL-2 mit Strahlentherapie als „In-situ“-Impfstoff wirken wird, der eine Antitumor-Immunantwort auslöst. Die Forscher gehen außerdem davon aus, dass dieser Impfeffekt Patienten mit primärer oder sekundärer Resistenz gegen die Checkpoint-Blockade in Responder umwandeln wird, da ein Mechanismus der Resistenz gegen die Checkpoint-Blockade das Fehlen einer bereits bestehenden Antitumor-Immunantwort zu sein scheint. Der primäre Endpunkt ist Verträglichkeit, Sicherheit und Toxizität. Zu den explorativen Endpunkten gehören die abskopale Ansprechrate, die objektive Ansprechrate, die Krankheitskontrollrate, das progressionsfreie Überleben und korrelative Studien. Diese Studie wird robuste Korrelationstests umfassen, um Einblicke in die Resistenzmechanismen gegen Checkpoint-Blockaden zu gewinnen und zu zeigen, wie diese Therapie diese Resistenz überwinden kann. Obwohl diese Studie klein ist, hat sie das Potenzial, sowohl unser Verständnis als auch die Behandlung von metastasiertem Lungenkrebs drastisch zu verbessern.

Dies ist eine Pilotstudie der I-Phase, die die Sicherheit und Toxizität dieses kombinatorischen Ansatzes bewerten wird. Geeignete Patienten mit NSCLC, die nicht auf die PD1/PDL1-Checkpoint-Blockade ansprechen, werden aufgenommen. Die Patienten werden die Checkpoint-Blockade fortsetzen und intraläsionales IL-2 in Kombination mit einer hypofraktionierten Strahlentherapie erhalten. Die Strahlentherapie wird in der ersten Therapiewoche unter Verwendung eines palliativen Schemas mit 8 Gy x 3 Fraktionen an der Behandlungsläsion durchgeführt. Fraktionen können an aufeinanderfolgenden oder jeden zweiten Tag geliefert werden, müssen jedoch in Woche 1 abgeschlossen werden und werden in zukünftigen Zyklen nicht wiederholt. Die Immun-Checkpoint-Blockade wird am Tag 1 der ersten Woche gleichzeitig mit der Strahlentherapie begonnen und mit Zyklen alle 2 (Nivolumab) oder 3 (Pembrolizumab) Wochen fortgesetzt. Insgesamt vier Interleukin-2-Behandlungen werden durch intraläsionale Injektionen zweimal wöchentlich in die Behandlungsläsion verabreicht, beginnend 24–72 Stunden nach Abschluss der Strahlentherapie und bis spätestens am 21. Studientag abgeschlossen. Intraläsionale Injektionen werden je nach Indikation durch Abtasten der Läsion oder unter Ultraschall- oder CT-Kontrolle durchgeführt. Intraläsionale IL-2-Injektionen folgen den Richtlinien, die wir zuvor veröffentlicht haben. Kurz gesagt, jeder Patient erhält eine anfängliche Testdosis von 3 x 106 IE IL-2, die je nach Verträglichkeit auf 7 x 106 für die zweite Behandlung und dann auf 15 x 106 IE für die letzten beiden Behandlungen erhöht wird. Wenn eine Dosisstufe nicht vertragen wird, wird die Behandlung für nachfolgende Behandlungen auf die vorherige Dosisstufe reduziert. Wenn 3 Millionen IE IL-2 nicht vertragen werden, kann die Dosis auf 1 Million IE IL-2 herabgesetzt werden. Wenn 1 Million IE IL-2 nicht vertragen wird, gilt die Behandlung als unverträglich und der Patient wird aus der Studie ausgeschlossen.