UCDCC#269: Um estudo piloto de IL-2 interlesional e RT em pacientes com NSCLC.

O advento da imunoterapia com bloqueio de checkpoint revolucionou o manejo do câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) metastático. Apesar da evidência promissora de respostas profundas e duradouras com esses agentes, a maioria dos pacientes não responde. Os pesquisadores levantam a hipótese de que uma nova estratégia combinando radioterapia e interleucina-2 (IL-2) intralesional, uma molécula sinalizadora e membro da família das citocinas envolvida na ativação de leucócitos e linfócitos, pode superar a resistência à terapia de bloqueio de checkpoint e oferecer benefício clínico significativo para pacientes que não respondem apenas ao bloqueio do checkpoint. Os pesquisadores propõem um microensaio para testar a viabilidade de uma estratégia ousada de imunoterapia combinatória que consiste em radioterapia (RT), IL-2 intralesional e bloqueio de check-point para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas metastáticos que progrediram após a inibição do checkpoint. A IL-2 pode regular positivamente a expressão de PD-1 e ativar as células T. Existem dados que suportam terapias combinadas com IL-2 e bloqueio de checkpoint, IL-2 e radioterapia e bloqueio de checkpoint e radioterapia, mas os dados clínicos são limitados e a combinação tripla nunca foi testada. O bloqueio de IL-2 + checkpoint foi testado recentemente em um pequeno ensaio clínico e mostrou resultados promissores, mas a RT não foi incluída neste estudo. Conforme descrito acima, a RT demonstrou aumentar a eficácia da IL-2 e do bloqueio do checkpoint. Os pesquisadores acreditam que a combinação tripla de radioterapia + IL-2 + inibição do checkpoint será altamente eficaz, pois RT + IL-2 pode ativar altamente o sistema imunológico e o bloqueio do checkpoint pode reverter as vias imunossupressoras induzidas pelo tumor e pela terapia. Os investigadores levantam a hipótese de que a combinação de IL-2 intralesional com radioterapia atuará como uma vacina "in situ" induzindo uma resposta imune antitumoral. Os investigadores levantam ainda a hipótese de que este efeito da vacina converterá pacientes com resistência primária ou secundária ao bloqueio do checkpoint em respondedores, uma vez que um mecanismo de resistência ao bloqueio do checkpoint parece ser a falta de uma resposta imune antitumoral pré-existente. O endpoint primário é tolerabilidade, segurança e toxicidade. Os endpoints exploratórios incluem taxa de resposta abscopal, taxa de resposta objetiva, taxa de controle da doença, sobrevida livre de progressão e estudos correlativos. Este estudo incorporará ensaios correlativos robustos para fornecer informações sobre os mecanismos de resistência ao bloqueio do checkpoint e como essa terapia pode superar essa resistência. Este estudo, embora pequeno, tem o potencial de avançar drasticamente tanto em nossa compreensão quanto no tratamento do câncer de pulmão metastático.

Este é um estudo piloto de fase I que avaliará a segurança e toxicidade desta abordagem combinatória. Os pacientes elegíveis com NSCLC que não responderem ao bloqueio do ponto de verificação PD1/PDL1 serão inscritos. Os pacientes continuarão com o bloqueio do checkpoint e receberão IL-2 intralesional em combinação com radioterapia hipofracionada. A radioterapia será administrada à lesão de tratamento durante a primeira semana de terapia usando um regime paliativo de 8 Gy x 3 frações. As frações podem ser entregues em dias consecutivos ou em dias alternados, mas devem ser concluídas durante a semana 1 e não serão repetidas em ciclos futuros. O bloqueio do ponto de controle imunológico será iniciado na semana 1 dia 1, concomitante à radioterapia e continuará com ciclos a cada 2 (nivolumab) ou 3 (pembrolizumab) semanas. Um total de quatro tratamentos de Interleucina-2 serão administrados na lesão de tratamento por injeções intralesionais duas vezes por semana, começando 24-72 horas após a conclusão da radioterapia e devem ser concluídos até o dia 21 do estudo. As injeções intralesionais serão realizadas por palpação da lesão ou sob orientação de ultrassom ou TC, conforme indicado. As injeções intralesionais de IL-2 seguirão as diretrizes que publicamos anteriormente. Resumidamente, cada paciente receberá uma dose de teste inicial de 3 x 106 UI de IL-2, que será aumentada para 7 x 106 para o segundo tratamento e então 15 x 106 UI para os dois tratamentos finais conforme tolerado. Se um nível de dose não for tolerado, o tratamento será reduzido para níveis de dose anteriores para tratamentos subsequentes. Se 3 milhões de UI de IL-2 não forem tolerados, a dose pode ser reduzida para 1 milhão de UI de IL-2. Se 1 milhão de UI de IL-2 não for tolerado, o tratamento será considerado intolerável e o paciente será removido do estudo.