UCDCC#269: NSCLC患者における病巣間IL-2とRTのパイロット研究。

チェックポイント阻害免疫療法の出現は、転移性非小細胞肺がん (NSCLC) の管理に革命をもたらしました。 これらの薬剤による深く持続的な反応に関する有望な証拠にもかかわらず、大多数の患者は反応しません。 研究者らは、放射線療法と、白血球やリンパ球の活性化に関与するサイトカインファミリーの一員でシグナル伝達分子である病変内インターロイキン-2（IL-2）を組み合わせた新しい戦略が、チェックポイント阻害療法に対する抵抗性を克服し、重大な臨床利益をもたらす可能性があると仮説を立てている。チェックポイント遮断だけでは反応しない患者に。 研究者らは、チェックポイント阻害後に進行した転移性非小細胞肺がん患者を対象に、放射線療法（RT）、病変内IL-2、チェックポイント遮断からなる大胆な併用免疫療法戦略の実現可能性を検証するマイクロトライアルを提案している。 IL-2 は PD-1 発現を上方制御し、T 細胞を活性化します。 IL-2とチェックポイント阻害、IL-2と放射線療法、チェックポイント阻害と放射線療法の併用療法を裏付けるデータはあるが、臨床データは限られており、3剤併用療法はテストされたことがない。 IL-2 + チェックポイント阻害は最近小規模な臨床試験でテストされ、有望な結果が示されましたが、RT はこの試験には含まれていませんでした。 上で概説したように、RT は IL-2 とチェックポイント遮断の両方の有効性を高めることが実証されています。 研究者らは、放射線療法 + IL-2 + チェックポイント阻害の 3 つの組み合わせが非常に効果的であると考えています。RT + IL-2 は免疫系を高度に活性化し、チェックポイント遮断は腫瘍や治療によって誘発される免疫抑制経路を逆転させることができるからです。 研究者らは、病巣内IL-2と放射線療法の組み合わせが、抗腫瘍免疫反応を誘導する「in situ」ワクチンとして作用すると仮説を立てている。 研究者らはさらに、チェックポイント阻害に対する耐性のメカニズムの1つは、既存の抗腫瘍免疫応答の欠如であると思われるため、このワクチン効果がチェックポイント阻害に対する一次または二次耐性を持つ患者を応答者に変えるだろうとの仮説を立てている。 主要評価項目は忍容性、安全性、毒性です。 探索的エンドポイントには、絶対応答率、客観的応答率、疾患制御率、無増悪生存期間、および相関研究が含まれます。 この試験には、チェックポイント遮断に対する耐性のメカニズムと、この治療法がその耐性をどのように克服できるかについての洞察を提供するために、堅牢な相関アッセイが組み込まれます。 この試験は規模は小さいものの、転移性肺がんに対する理解と治療の両方を劇的に進歩させる可能性を秘めています。

これは、この組み合わせアプローチの安全性と毒性を評価するパイロットフェーズ I 研究です。 PD1/PDL1チェックポイント阻害に反応しない適格なNSCLC患者が登録される。 患者はチェックポイント遮断を継続し、低分割放射線療法と組み合わせて病変内IL-2を受けることになる。 放射線療法は、治療の最初の週に 8 Gy x 3 回の緩和療法を使用して治療病変に照射されます。 分割数は連続または隔日で配信できますが、第 1 週中に完了する必要があり、以降のサイクルでは繰り返されません。 免疫チェックポイント遮断は、放射線療法と並行して第 1 週 1 日目に開始され、2 週間 (ニボルマブ) または 3 週間 (ペムブロリズマブ) ごとのサイクルで継続されます。 合計 4 回のインターロイキン 2 治療が、週 2 回の病変内注射によって治療病変に送達され、放射線治療終了の 24 ～ 72 時間後に開始され、遅くとも研究 21 日目までに完了します。 病変内注射は、指示に応じて病変の触診によって、または超音波またはCTの誘導下で行われます。 病巣内 IL-2 注射は、以前に発行したガイドラインに従います。 簡単に説明すると、各患者は初回試験用量 3 x 106 IU の IL-2 を投与され、2 回目の治療では 7 x 106 IU に増量され、その後、耐容性に応じて最後の 2 回の治療では 15 x 106 IU に増量されます。 用量レベルが許容できない場合、治療はその後の治療のために以前の用量レベルに段階的に減らされます。 300 万 IU IL-2 が許容されない場合は、用量を 100 万 IU IL-2 まで段階的に減らすことができます。 100万IUのIL-2が許容されない場合、治療は耐えられないとみなされ、患者は研究から除外されます。