UCDCC#269: Pilotní studie interlezionálního IL-2 a RT u pacientů s NSCLC.

Příchod imunoterapie s blokádou kontrolních bodů způsobil revoluci v léčbě metastatického nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Navzdory slibným důkazům o hlubokých a trvalých reakcích na tyto látky většina pacientů neodpovídá. Vyšetřovatelé předpokládají, že nová strategie kombinující radioterapii a intralezionální interleukin-2 (IL-2), signální molekulu a člen rodiny cytokinů zapojený do aktivace leukocytů a lymfocytů, může překonat rezistenci na terapii blokádou kontrolních bodů a nabídnout významný klinický přínos. pacientům, kteří nereagují pouze na blokádu kontrolních bodů. Výzkumníci navrhují mikrotrial testování proveditelnosti odvážné kombinatorické imunoterapeutické strategie sestávající z radioterapie (RT), intralezionálního IL-2 a blokády kontrolních bodů u pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic, kteří po inhibici kontrolního bodu progredovali. IL-2 může upregulovat expresi PD-1 a aktivovat T-buňky. Existují údaje podporující kombinované terapie s IL-2 a blokádou kontrolního bodu, IL-2 a radioterapií a blokádou kontrolního bodu a radioterapií, ale klinická data jsou omezená a trojkombinace nebyla nikdy testována. Blokáda kontrolního bodu IL-2+ byla nedávno testována v malé klinické studii a ukázala slibné výsledky, ale RT nebyla do této studie zahrnuta. Jak je uvedeno výše, bylo prokázáno, že RT zvyšuje účinnost jak IL-2, tak blokády kontrolních bodů. Výzkumníci se domnívají, že trojkombinace radioterapie + IL-2 + inhibice kontrolního bodu bude vysoce účinná, protože RT + IL-2 může sloužit k vysoké aktivaci imunitního systému a blokáda kontrolních bodů může zvrátit imunosupresivní dráhy indukované nádorem a terapií. Vyšetřovatelé předpokládají, že kombinace intralezionálního IL-2 s radioterapií bude působit jako "in-situ" vakcína indukující protinádorovou imunitní odpověď. Vyšetřovatelé dále předpokládají, že tento účinek vakcíny přemění pacienty s primární nebo sekundární rezistencí na blokádu kontrolních bodů na respondéry, protože jedním z mechanismů rezistence na blokádu kontrolních bodů se zdá být absence již existující protinádorové imunitní reakce. Primárním koncovým bodem je snášenlivost, bezpečnost a toxicita. Explorativní koncové body zahrnují míru abskopální odpovědi, míru objektivní odpovědi, míru kontroly onemocnění, přežití bez progrese a korelační studie. Tato studie bude zahrnovat robustní korelační testy, které poskytnou pohled na mechanismy rezistence vůči blokádě kontrolních bodů a na to, jak tato terapie může překonat tuto rezistenci. Tato studie, i když je malá, má potenciál výrazně posunout naše chápání a léčbu metastatického karcinomu plic.

Toto je pilotní studie fáze I, která vyhodnotí bezpečnost a toxicitu tohoto kombinatorického přístupu. Zařazeni budou způsobilí pacienti s NSCLC, kteří nereagují na blokádu kontrolního bodu PD1/PDL1. Pacienti budou pokračovat v blokádě kontrolních bodů a budou dostávat intralezionální IL-2 v kombinaci s hypofrakcionovanou radioterapií. Radioterapie bude aplikována do léčebné léze během prvního týdne terapie pomocí paliativního režimu 8 Gy x 3 frakce. Frakce mohou být dodávány po sobě nebo každý druhý den, ale musí být dokončeny během 1. týdne a nebudou se opakovat v dalších cyklech. Blokáda imunitního kontrolního bodu bude zahájena 1. týden 1. dne souběžně s radioterapií a bude pokračovat cykly každé 2 (nivolumab) nebo 3 (pembrolizumab) týdny. Celkem čtyři léčby interleukinem-2 budou aplikovány do léčebné léze intralezionálními injekcemi dvakrát týdně počínaje 24-72 hodinami po dokončení radioterapie a budou dokončeny nejpozději 21. den studie. Injekce do léze budou prováděny palpací léze nebo pod vedením ultrazvuku nebo CT, jak je uvedeno. Injekce IL-2 do léze se budou řídit pokyny, které jsme již publikovali. Stručně řečeno, každý pacient dostane počáteční testovací dávku 3 x 106 IU IL-2, která bude zvýšena na 7 x 106 pro druhou léčbu a poté 15 x 106 IU pro poslední dvě léčby, jak je tolerováno. Pokud úroveň dávky není tolerována, léčba bude deeskalována na předchozí úrovně dávky pro následující léčby. Pokud nejsou tolerovány 3 miliony IU IL-2, dávka může být snížena na 1 milion IU IL-2. Pokud není tolerován 1 milion IU IL-2, léčba bude považována za netolerovatelnou a pacient bude vyřazen ze studie.