Carnosin til perifer vaskulær sygdom (Car-PVD)

Perifer vaskulær sygdom (PVD) har høj forekomst på 10-15% i Australien og er forårsaget af aterosklerotisk okklusion af arterierne, der forsyner de nedre ekstremiteter, hvilket reducerer blodgennemstrømningen og fører til claudicatio intermittens og kritisk lemmeriskæmi. Ingen effektiv medicin er i øjeblikket tilgængelig. Selvom kirurgisk eller endovaskulær revaskularisering er tilgængelige behandlinger, er ikke alle patienter egnede til proceduren, og grafts kan svigte, og dilaterede arterier kan restenose. Struktureret træning, både overvåget og hjemmebaseret, forbedrer gangudholdenheden hos patienter med PVD i samme grad som revaskularisering og effekter er længerevarende, men smerten forbundet med træning er en væsentlig begrænsning. Derfor er der behov for at udvikle sikre interventioner, der er synergistiske med træning, som kan fremkalde revaskularisering og bevare lemmernes levedygtighed.

Angiogenese spiller en essentiel rolle for helbredelse fra kritisk lemmeriskæmi. Hypoxi-inducerbar faktor 1α (HIF1-α), en masterregulator af angiogene gener, er blevet impliceret. Under normale forhold er HIF1-α målrettet mod proteasomal nedbrydning gennem aktiviteten af ​​prolylhydroxylaser (PHD'er). PHD'er kræver jern for deres aktivitet, og deres inaktivering af metalchelatorer eller farmakologiske inhibitorer stabiliserer HIF1-α og har vist sig at forbedre blodgennemstrømningen i det iskæmiske lem. Metalchelatorer kan dog ikke bruges som indgreb på grund af deres toksicitet.

Nylige undersøgelser har vist, at tilskud af carnosin (β-alanyl-L-histidin), et naturligt forekommende histidyldipeptid i skeletmuskulatur med en fremragende sikkerhedsprofil, forbedrer træningspræstationen hos atleter såvel som hos patienter med kronisk hjertesvigt. Efterforskerne og andre har vist, at carnosintilskud også forbedrer kardiometaboliske risikofaktorer. Intet klinisk forsøg har endnu ikke undersøgt, om carnosin forbedrer gangudholdenhed hos patienter med PVD. Carnosin har anti-inflammatoriske, antioxidative, anti-glykerende og anti-aterosklerotiske egenskaber. Det har også evnen til at chelatere metaller, danne konjugater med reaktive aldehyder og har laktatbufferkapacitet. Derudover har carnosin vist sig at være meget effektiv til at reducere iskæmi-reperfusionsskader i flere organer. Vores foreløbige resultater ved hjælp af en murin model af bagbensiskæmi (HLI) viste, at administration af carnosin over 21 dage øgede HIF1-a- og VEGF-niveauer i den iskæmiske muskel og forbedrede vævsperfusion. Desuden blev mobilisering af pro-angiogene endotel-progenitorceller (EPC'er) og den ambulante bevægelse øget i carnosin-behandlede HLI-mus sammenlignet med kontroller. Efterforskerne foreslår et randomiseret klinisk forsøg for at undersøge, om administration af carnosin i 6 måneder ud over træning kunne forbedre gangudholdenhed og livskvalitet hos patienter med PVD sammenlignet med placebo og træning.